Ваборем сухое вещество 1 г/1 г флакон 6 шт.

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Meropenemum ut Meropenemi trihydras, Vaborbactamum.

Hilfsstoffe

Natrii carbonas anhydricus.

Jede Durchstechflasche enthält 10,9 mmol Natrium (250 mg).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weisses bis hellgelbes Pulver.

Jede Durchstechflasche enthält 1 g Meropenem als Meropenem-Trihydrat und 1 g Vaborbactam.

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 50 mg Meropenem und 50 mg Vaborbactam (siehe «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vaborem ist zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen nur dann indiziert, wenn nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung feststeht oder ein starker Verdacht besteht, dass die Infektion durch empfindliche Bakterien verursacht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):

• Komplizierter Harnwegsinfekt (cUTI) einschliesslich Pyelonephritis
• Komplizierte intraabdominelle Infektion (cIAI)
• Nosokomial erworbene Pneumonie (HAP: hospital-acquired pneumonia) einschliesslich Beatmungspneumonie (VAP: ventilator associated pneumonia).

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.

Zur Verhinderung einer schnellen Resistenzentwicklung gegenüber Vaborem, darf Vaborem für die Behandlung von solchen Infektionen nur angewendet werden, wenn die für die empirische Initialbehandlung dieser Infektionen empfohlenen Antibiotika als nicht geeignet erachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Vaborem im Spital unter Anleitung eines Spezialisten, wie z.B. eines Infektiologen, erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Tabelle 1 zeigt die empfohlene intravenöse Dosis für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥40 ml/min (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Tabelle 1: Empfohlene intravenöse Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥40 ml/min¹

¹ Berechnung nach der Cockcroft-Gault-Formel

² Behandlung kann bis zu 14 Tage dauern

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Tabelle 2 zeigt die empfohlenen Dosisanpassungen für Patienten mit einer CrCl ≤39 ml/min.

Meropenem und Vaborbactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe «Pharmakokinetik»). Die auf eine eingeschränkte Nierenfunktion abgestimmten Dosen sollten nach einer Dialysebehandlung angewendet werden.

Tabelle 2: Empfohlene intravenöse Dosen für Patienten mit einer CrCl ≤39 ml/min

¹ Berechnung nach der Cockcroft-Gault-Formel

² Empfohlene Behandlungsdauer siehe Table 1

Ältere Patienten

Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Meropenem/Vaborbactam bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Vaborem wird durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 3 Stunden gegeben.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung (siehe «Sonstige Hinweise»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen jegliche Carbapenem-Antibiotika.

Schwere Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Cephalosporine oder Monobactame).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen wurden mit Meropenem und/oder Meropenem/Vaborbactam berichtet (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Carbapeneme, Penicilline oder andere Beta-Lactam-Antibiotika in der Vorgeschichte können ebenfalls überempfindlich auf Meropenem/Vaborbactam reagieren. Vor Beginn der Therapie mit Vaborem sollte eine sorgfältige Prüfung hinsichtlich früherer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Beta-Lactam-Antibiotika vorgenommen werden.

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Vaborem, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Vaborem unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.

Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion muss die Behandlung mit Vaborem unverzüglich abgebrochen werden, und entsprechende Notfallmassnahmen müssen eingeleitet werden.

Krampfanfälle

Während der Behandlung mit Meropenem wurden Krampfanfälle berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit bekannten Anfallsleiden sollten eine antikonvulsive Therapie fortsetzen. Patienten, die fokale Tremores, Myoklonien oder Krampfanfälle entwickeln, sollten neurologisch untersucht werden und eine antikonvulsive Therapie erhalten, falls diese nicht bereits eingeleitet wurde. Falls erforderlich, sollte die Dosis von Meropenem/Vaborbactam abhängig von der Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Anderenfalls sollte Meropenem/Vaborbactam abgesetzt werden (siehe «Interaktionen»).

Überwachung der Leberfunktion

Wegen des Risikos einer Lebertoxizität (Leberfunktionsstörung mit Cholestase und Zytolyse) sollte die Leberfunktion während der Behandlung mit Meropenem/Vaborbactam engmaschig überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen sollten die Leberfunktion während der Behandlung mit Meropenem/Vaborbactam überwachen lassen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Terminale Niereninsuffizienz (ESRD) oder schwere Nierenfunktionsstörung

Es ist zu erwarten, dass die Plasmakonzentrationen von Vaborbactam bei Patienten mit ESRD oder schwerer Nierenfunktionsstörung in dem Bereich liegen, der in der tQT-Studie zu einer QTcF-Verlängerung geführt hat. Aus diesem Grund sollte Vaborem bei Patienten mit ESRD oder schwerer Nierenfunktionsstörung mit bekannten Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls und/oder mit gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Verlängerung des QT-Intervalls zur Folge haben (siehe Eigenschaften/Wirkungen), mit Vorsicht angewendet werden.

Serokonversion im Antiglobulintest (Coombs-Test)

Wie bei Meropenem kann während der Behandlung mit Meropenem/Vaborbactam ein direkter oder indirekter Coombs-Test positiv ausfallen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö

Es wurde bei Meropenem/Vaborbactam über Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö berichtet. Der Schweregrad der Erkrankung kann von leichtem Durchfall bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Erkrankung sollte daher bei Patienten mit Diarrhö während oder nach der Anwendung von Vaborem in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein Abbruch der Therapie mit Vaborem und die Anwendung einer spezifischen Behandlung für Clostridium difficile sollten in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sollten nicht gegeben werden.

Anwendung zusammen mit Valproinsäure/Natriumvalproat/Valpromid

Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen einschliesslich Meropenem an Patienten, die Valproinsäure oder Divalproex-Natrium erhalten, die Plasmaspiegel von Valproinsäure infolge der Wechselwirkung auf Konzentrationen unterhalb des therapeutischen Bereichs reduzieren kann, wodurch das Risiko des Auftretens von Anfällen erhöht wird. Wenn eine Anwendung von Vaborem notwendig ist, sollte eine zusätzliche antikonvulsive Therapie in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen»).

Einschränkung der klinischen Daten

Die Anwendung von Vaborem zur Behandlung von Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen, einer nosokomial erworbenen Pneumonie einschliesslich einer Beatmungspneumonie, oder Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der indizierten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird, basiert auf Erfahrungen mit Meropenem als Monotherapie, pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen von Meropenem/Vaborbactam und auf begrenzten Daten aus einer randomisierten klinischen Studie, in der 32 Patienten mit Vaborem und 15 Patienten mit der besten verfügbaren Therapie für Infektionen durch Carbapenem-resistente Organismen behandelt wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wirkspektrum von Meropenem/Vaborbactam

Meropenem hat keine Wirkung auf Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Staphylococcus epidermidis (MRSE) oder Vancomycin-resistente Enterococci (VRE). Wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese Erreger zum Infektionsprozess beitragen, sollten alternative oder zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe angewendet werden.

Das Inhibitionsspektrum von Vaborbactam umfasst Carbapenemasen der Klasse A (wie KPC) und Carbapenemasen der Klasse C. Vaborbactam inhibiert keine Klasse-D-Carbapenemasen wie OXA-48 oder Klasse-B-Metallo-Beta-Lactamasen wie NDM und VIM (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Nicht sensible Organismen

Die Anwendung von Meropenem/Vaborbactam kann zu einer Überbesiedelung mit nicht sensiblen Organismen führen, die eine Unterbrechung der Behandlung oder andere geeignete Massnahmen erfordern kann.

Natrium-kontrollierte Diät

Vaborem enthält 250 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 12.5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2g.

Bei Umstellung der Therapie auf ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.

Interaktionen

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Vaborbactam und Meropenem CYP3A4 und CYP2B6 induzieren können. Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Meropenem/Vaborbactam mit Arzneimitteln, die vorwiegend über CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert werden, besteht das Risiko, dass eine mögliche Wechselwirkung zu verminderten Plasmakonzentrationen führen könnte.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Vaborbactam OATP1B1 hemmen kann. Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Meropenem/Vaborbactam mit Arzneimitteln, bei denen es sich um OATP1B1-Substrate handelt, besteht das Risiko, dass eine mögliche Wechselwirkung zu einer erhöhten Plasmakonzentration des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels führen könnte.

Zwischen Meropenem und Vaborbactam wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Wirkung von Vaborem auf andere Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Meropenem und Valproinsäure war mit einer Verringerung der Valproinsäurekonzentrationen und einem darauf folgenden Verlust der Anfallskontrolle verbunden.

Daten aus in-vitro-Studien und tierexperimentellen Studien deuten darauf hin, dass Carbapeneme die Hydrolyse des Glucuronidmetaboliten der Valproinsäure (VPA g) zurück zu Valproinsäure hemmen können und damit die Serumkonzentrationen von Valproinsäure verringern. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Meropenem/Vaborbactam nicht vermieden werden kann, sollte daher ein zusätzliches antikonvulsives Mittel gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Antikoagulantien

Die gleichzeitige Anwendung von Antibiotika mit Warfarin kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Es gibt viele Berichte über eine Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung oral angewendeter Antikoagulantien einschliesslich Warfarin bei Patienten, die gleichzeitig Antibiotika erhalten. Das Risiko kann mit der zugrunde liegenden Infektion, dem Alter und dem Allgemeinzustand des Patienten variieren. Der Einfluss des Antibiotikums auf den Anstieg des INR-Werts (international normalised ratio) ist daher schwierig zu bestimmen. Es wird empfohlen, den INR-Wert während und kurz nach der gemeinsamen Anwendung von Vaborem und einem oralen Antikoagulans häufig zu überwachen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Vaborem

Sowohl Meropenem als auch Vaborbactam sind Substrate von OAT3; von daher konkurriert Probenecid mit Meropenem um die aktive tubuläre Sekretion und hemmt so die renale Ausscheidung von Meropenem. Derselbe Mechanismus könnte auch auf Vaborbactam zutreffen. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Vaborem wird nicht empfohlen, da dies zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Meropenem und Vaborbactam führen kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Meropenem/Vaborbactam bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «präklinische Daten»).

Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Vaborem während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Meropenem in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob Vaborbactam beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht. Da ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden kann, muss das Stillen vor Einleitung der Behandlung unterbrochen werden.

Fertilität

Die Wirkung von Meropenem/Vaborbactam auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Meropenem und Vaborbactam weisen nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Fertilität hin (siehe «präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Insbesondere bei Patienten, die mit Antikonvulsiva behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), wurden Krampfanfälle während der Behandlung mit Meropenem als Monotherapie berichtet. Meropenem/Vaborbactam kann Kopfschmerz, Parästhesie, Lethargie und Schwindelgefühl verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die bei den 322 Patienten aus den zusammengefassten Phase-3-Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerz (8,1%), Diarrhö (4,7%), Phlebitis an der Infusionsstelle (2,2%) und Übelkeit (2,2%).

Schwere Nebenwirkungen wurden bei zwei Patienten beobachtet (0,6 %): eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und ein Fall erhöhter alkalischer Phosphatasewerte im Blut. Bei einem weiteren Patienten wurde eine schwerwiegende Nebenwirkung in Form einer Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion berichtet (0,3%).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Meropenem als Monotherapie berichtet und/oder während der Phase-3-Studien mit Vaborem festgestellt. Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit des Auftretens und Systemorganklasse klassifiziert. Die in der Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen mit der Häufigkeitsangabe «nicht bekannt» wurden nicht bei den Patienten beobachtet, die an Studien mit Vaborem oder Meropenem teilnahmen, sondern für Meropenem als Monotherapie nach Markteinführung berichtet.

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine Erfahrung mit einer Überdosierung von Vaborem.

Begrenzte Erfahrungen mit Meropenem als Monotherapie seit Markteinführung deuten darauf hin, dass Nebenwirkungen, die nach einer Überdosierung auftreten, mit dem in der Rubrik «unerwünschte Wirkungen» beschriebenen Nebenwirkungsprofil übereinstimmen. In der Regel sind diese Nebenwirkungen von geringer Intensität und klingen nach Absetzen oder einer Dosisreduktion wieder ab.

Im Fall einer Überdosis ist Vaborem abzusetzen und eine allgemeine unterstützende Behandlung einzuleiten. Bei Personen mit normaler Nierenfunktion erfolgt die renale Eliminierung schnell.

Meropenem und Vaborbactam können durch Hämodialyse entfernt werden. Bei Studienteilnehmern mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), die 1 g Meropenem und 1 g Vaborbactam erhielten, wurden nach der Dialyse durchschnittlich insgesamt 38% (Meropenem) und 53% (Vaborbactam) im Dialysat wiedergefunden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01DH52

Wirkungsmechanismus

Meropenem wirkt bakterizid, indem es an essentielle Penicillin-bindende Proteine (PBPs) bindet und deren Aktivität hemmt. Infolge dessen wird die Peptidoglykan-Zellwandsynthese gehemmt.

Vaborbactam ist ein Nicht-Beta-Lactam-Inhibitor der Serin-Beta-Lactamasen der Klassen A und C, einschliesslich Klebsiella pneumoniae Carbapenemase, KPC. Seine Wirkung basiert auf der Bildung eines kovalenten Addukts mit Beta-Lactamasen, wobei es gegenüber der durch Beta-Lactamase vermittelten Hydrolyse stabil ist. Vaborbactam hemmt weder Enzyme der Klasse B (Metallo-Beta-Lactamasen) noch Carbapenemasen der Klasse D. Vaborbactam hat keine antibakterielle Wirkung.

Resistenz

Zu den Resistenzmechanismen bei gramnegativen Bakterien, die bekanntermassen Meropenem/Vaborbactam beeinträchtigen, gehören Organismen, die Metallo-Beta-Lactamasen oder Oxacillinasen mit Carbapenemase-Aktivität produzieren.

Zu den Resistenzmechanismen, die die antibakterielle Wirkung von Meropenem/Vaborbactam verringern könnten, gehören Porin-Mutationen, die die Permeabilität der äusseren Membran beeinflussen können sowie die Überexpression von Effluxpumpen.

Antibakterielle Aktivität in Kombination mit anderen Antibiotika

In vitro-Studien zeigten keinen Antagonismus zwischen Meropenem/Vaborbactam und Levofloxacin, Tigecyclin, Polymyxin, Amikacin, Vancomycin, Azithromycin, Daptomycin oder Linezolid.

Grenzwerte

Das Europäische Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee (EUCAST) hat für die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) die folgenden Grenzwerte festgelegt:

¹ Für Sensibilitätstestungen wird die Konzentration von Vaborbactam auf 8 mg/l festgelegt.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die antimikrobielle Wirkung von Meropenem korreliert nachweislich am besten mit dem Prozentsatz des Dosierintervalls, in dem die Plasmakonzentrationen des freien Meropenems die minimale Hemmkonzentration von Meropenem überschreiten. Für Vaborbactam ist der PK-PD-Index für die antimikrobielle Aktivität das Verhältnis der Plasma-AUC des freien Vaborbactams zur MHK von Meropenem/Vaborbactam.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit gegen spezifische pathogene Erreger

In klinischen Studien wurde eine Wirksamkeit gegen die folgenden pathogenen Erreger nachgewiesen, die in vitro gegenüber Meropenem/Vaborbactam sensibel waren.

Komplizierte Harnwegsinfekte (cUTI) einschliesslich Pyelonephritis

Gramnegative Mikroorganismen:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Enterobacter cloacae species Komplex

Gegen die folgenden für die zugelassenen Indikationen relevanten pathogenen Erreger wurde keine klinische Wirksamkeit nachgewiesen, obwohl die in vitro-Studien darauf hindeuten, dass sie ohne erworbene Resistenzmechanismen gegenüber Meropenem und/oder Meropenem/Vaborbactam sensibel wären.

Gramnegative Mikroorganismen:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Grampositive Mikroorganismen:

• Staphylococcus saprophyticus
• Staphylococcus aureus (nur Methicillin-sensible Isolate)
• Staphylococcus epidermidis (nur Methicillin-sensible Isolate)
• Streptococcus agalactiae

Anaerobe Mikroorganismen:

• Bacteroides fragilis
• Bacteroides thetaiotaomicron
• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus species (einschliesslich P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
• Bacteroides caccae
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Herzelektrophysiologie

In einer randomisierten «Thorough-QT/QTc-Studie» mit Positiv- und Placebokontrolle hatte Vaborem weder in der therapeutischen Dosis (2 g/2 g über 6 Stunden infundiert) noch in der supratherapeutischen Dosis (6 g/6 g über 2 Stunden infundiert) relevante Wirkungen auf Herzfrequenz, PR- und QRS-Intervall. Vaborem führte zu einer konzentrationsabhängigen QTcF-Verlängerung.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Vaborem wurde in zwei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit cUTI einschliesslich Pyelonephritis (Studie 1) sowie bei Patienten mit schweren gramnegativen Infektionen, u.a. cUTI/AP, cIAI, HABP, VABP und nachweislich oder vermutlich durch CRE verursachter Bakteriämie (Studie 2), nachgewiesen. Bei Studie 1 handelte es sich um eine doppelblinde Double-Dummy-Studie zum Vergleich von Vaborem (Meropenem 2 g und Vaborbactam 2 g) mit Piperacillin/Tazobactam (Piperacillin 4 g/Tazobactam 0,5 g) intravenös alle 8 Stunden. Die Umstellung auf einen oral verabreichten antibakteriellen Wirkstoff wie etwa Levofloxacin war nach mindestens 15 Dosen der intravenösen Therapie gestattet. Bei Studie 2 handelte es sich um eine offene Studie zum Vergleich von Vaborem (Meropenem 2 g und Vaborbactam 2 g) mit der besten verfügbaren Therapie (best available treatment, BAT).

In Studie 1 erhielten nach Randomisierung 272 Patienten mit cUTI einschliesslich Pyelonephritis Vaborem und 273 Piperacillin/Tazobactam intravenös alle 8 Stunden.

Die demografischen Patientendaten und Ausgangsmerkmale waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (m-MITT), zu der alle randomisierten Patienten zählten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten hatten und bei Baseline mindestens 1 uropathogenen Erreger aufwiesen, ausgeglichen. In beiden Behandlungsgruppen waren rund 93 % der Patienten Weisse westlicher Herkunft und 66 % Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre, wobei in der Behandlungsgruppe unter Vaborem 32 % der Patienten älter als 65 und 14 % älter als 75 Jahre bzw. unter Piperacillin/Tazobactam 42 % älter als 65 und 21 % älter als 75 Jahre waren.

Der mittlere Body-Mass-Index betrug in beiden Gruppen ca. 26,5 kg/m². Eine gleichzeitige Bakteriämie wurde zu Studienbeginn bei 12 Patienten (6 %) in der Vaborem-Gruppe und bei 15 Patienten (8 %) der Gruppe unter Piperacillin/Tazobactam festgestellt. Der Anteil der Patienten mit Diabetes mellitus bei Baseline betrug 17 % in der Vaborem-Gruppe und 19 % in der Gruppe unter Piperacillin/Tazobactam. Die Mehrzahl der Patienten (rund 90 %) wurde in Europa eingeschlossen, und ca. 2 % der Patienten wurden in Nordamerika eingeschlossen. Insgesamt litten in beiden Behandlungsgruppen 59 % der Patienten an Pyelonephritis sowie 40 % an cUTI, wobei 21 % der Patienten einen nicht entfernbaren und 19 % einen entfernbaren Infektionsherd aufwiesen.

Die durchschnittliche Dauer der i.v. Behandlung betrug in beiden Behandlungsgruppen 8 Tage, die durchschnittliche Behandlungsdauer insgesamt (i.v. und oral) 10 Tage. Patienten mit Bakteriämie bei Baseline konnten bis zu 14 Tage behandelt werden.

Die primären Endpunkte waren die Eradikationsraten beim Test auf Heilung (TOC, Test of Cure) in der m-MITT- und in der ME-Population. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte ausserdem anhand des Gesamterfolgs. Dabei handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, in den sowohl das klinische Ergebnis (d.h. Heilung oder Besserung) als auch das mikrobiologische Ergebnis (Eradikation/mutmassliche Eradikation) zum Zeitpunkt der Visite am Ende der intravenösen Behandlung (EOIVT, End of Intravenous Treatment) einfliessen.

Tabelle 4:

Studie 1 Eradikationsrate bei TOC — (m-MITT- und ME-Population) und Gesamterfolg bei EOIVT

Gemäss EMA-Kriterien ist das mikrobiologische Ergebnis einer Eradikation definiert als Nachweis, dass der/die bei Baseline festgestellte(n) bakterielle(n) Erreger auf < 10³ KBE/ml Urin reduziert wurden.

Gemäss FDA-Kriterien ist das mikrobiologische Ergebnis einer Eradikation definiert als Nachweis, dass der/die bei Baseline festgestellte(n) bakterielle(n) Erreger auf < 10⁴ KBE/ml Urin reduziert wurden.

KI = Konfidenzintervall; cUTI = komplizierter Harnwegsinfekt; m-MITT = mikrobiologisch modifizierte Intention-to-treat-Population; ME = mikrobiologisch auswertbar; Pop = Population; TOC = Test auf Heilung.

* Behandlungsunterschied, dargestellt als Prozentsatz und KI-basiert nach der Miettinen-Nuriminen-Methode.

Die mikrobiologisch auswertbare (ME-)Population umfasste alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhielten und alle folgenden Kriterien erfüllten: a) Nachweis bakterieller Erreger mit ≥10⁵ KBE/ml Urin in der Baseline-Urinkultur zur Auswertung oder Nachweis desselben/derselben bakteriellen Erreger(s) in gleichzeitiger Blut- und Urinkultur; b) keine Verletzung der wesentlichen Ein- und Ausschlusskriterien; c) ein klinisches Ergebnis (Heilung, Besserung oder Versagen) und ein mikrobiologisches Ergebnis (Eradikation oder Persistenz) am Ende der intravenösen Behandlung (EOIVT), sofern die Kriterien für das klinische Ergebnis «Versagen» nicht zu einem früheren Zeitpunkt erfüllt waren; d) Erhalt von ≥80 % und ≤120 % der über die gesamte Behandlungsdauer erwarteten i.v. Dosen, Auslassung von nicht mehr als einer i.v. Dosis in den ersten 48 Stunden der Behandlung und Auslassung von nicht mehr als zwei aufeinander folgenden i.v. Dosen insgesamt; e) Erhalt von ≥6 Dosen des Prüfpräparats, falls im Gesamtergebnis als Versagen eingestuft, oder Erhalt von ≥9 Dosen des Prüfpräparats, falls im Gesamtergebnis als Heilung eingestuft; und f) Nachweis eines grampositiven Erregers lediglich im Urin und Behandlung mit einem ausschliesslich gegen grampositive Erreger gerichteten Antibiotikum über > 48 Stunden; diese Patienten werden nicht in die m-MITT-Population eingeschlossen

Die Eradikationsrate in den m-MITT- und ME-Populationen der mit Vaborem behandelten Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie bei Studienbeginn lag bei jeweils 9/12 (75 %) bzw. 9/10 (90 %).

Tabelle 5: Studie 1 Erfolgsraten nach bei Baseline nachgewiesenen Erregern (m-MITT-Population, TOC-Visite)

Berücksichtigt sind nur Erreger mit einer Häufigkeit von mindestens 15.

In Studie 2 wurden 77 Patienten randomisiert; 52 erhielten Vaborem und 25 BAT. Von diesen litten 34 Patienten an cUTI, 28 an Bakteriämie, 8 an nosokomial erworbener bakterieller Pneumonie (HABP)/bakterieller Beatmungspneumonie (VABP) sowie 7 an einer komplizierten intraabdominellen Infektion (cIAI). Bei Patienten, die das Prüfpräparat bei Baseline erhalten hatten (m-MITT-Population), wurden gramnegative Erreger isoliert - insgesamt bei 35 Patienten in der Vaborem-Gruppe und 19 in der BAT-Gruppe. Von diesen wiesen 32 Patienten in der Vaborem- und 15 in der BAT-Gruppe Meropenem-resistente Enterobacteriaceae bei Baseline auf (mCRE-MITT-Population).

Die demografischen Patientendaten und Ausgangsmerkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen in der m-MITT-Population weitgehend ausgeglichen. In beiden Behandlungsgruppen waren rund 87 % der Patienten weiss, und 46 % waren Frauen (54 % in der Vaborem- und 32 % in der BAT-Gruppe). Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, wobei in der Behandlungsgruppe unter Vaborem 49 % der Patienten älter als 65 und 26 % älter als 75 Jahre bzw. unter BAT 42 % älter als 65 und 21 % älter als 75 Jahre waren. Der mittlere Body-Mass-Index betrug in beiden Gruppen ca. 27,6 kg/m².

In der Vaborem- und in der BAT-Gruppe betrug der Anteil der Patienten mit Diabetes mellitus bei Baseline 37 % bzw. 47 %, der Anteil der Patienten, die bei Baseline die Kriterien für SIRS (systemisches inflammatorisches Response-Syndrom) erfüllten, 49 % bzw. 42 % und der Anteil der Patienten mit einem Charlson-Komorbiditätsindex von ≥5 betrug 77 % bzw. 74 %. Die Mehrzahl der Patienten wurde in Europa (57 %) und in Nordamerika (30 %) eingeschlossen.

Die meisten Patienten (68 % in der m-MITT-Population) der BAT-Gruppe erhielten eine antibiotische Kombinationstherapie. Die bei Patienten in der BAT-Gruppe (42 % in der m-MITT-Population) am häufigsten in Kombination angewendeten Antibiotika waren Carbapeneme.

Wirksamkeitsdaten wurden für die mikrobiologisch modifizierte Intent-to-Treat-Population mit Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae (mCRE-MITT) und die m-MITT-Population analysiert. Die primären Endpunkte zur Wirksamkeit waren in der mCRE-MITT-Population nach Indikation definiert und sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Das unabhängige Gremium zur Kontrolle der Daten und der Sicherheit DSMB (Data and Safety Monitoring Board) empfahl nach Überprüfung der Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten (alle Indikationen), die Studie abzubrechen, da die Risiko-Nutzen-Analyse keine weitere Randomisierung von Patienten in den BAT-Arm rechtfertigte. In Anbetracht der begrenzten Zahl von Patienten pro Indikation wurde keine statistische Auswertung durchgeführt.

Tabelle 6: Studie 2 Übersicht über die Ergebnisse zur Wirksamkeit nach Indikation

* Gesamterfolg ist definiert als klinisches Ergebnis einer Heilung und mikrobiologisches Ergebnis einer Eradikation. Gemäss FDA-Kriterien ist das mikrobiologische Ergebnis einer Eradikation definiert als Nachweis, dass der/die bei Baseline festgestellte(n) bakterielle(n) Erreger auf < 10⁴ KBE/ml Urin reduziert wurden.

† Gemäss EMA-Kriterien ist das mikrobiologische Ergebnis einer Eradikation definiert als Nachweis, dass der/die bei Baseline festgestellte(n) bakterielle(n) Erreger auf < 103 KBE/ml Urin reduziert wurden.

‡ Definiert als vollständige Rückbildung oder signifikante Besserung der bei Baseline vorhandenen Krankheitszeichen und Symptome, sodass keine weitere chirurgische Intervention oder Antibiotikatherapie erforderlich war.

AP = akute Pyelonephritis; BAT = beste verfügbare Therapie; cIAI = komplizierte intraabdominelle Infektion; cUTI = komplizierter Harnwegsinfekt; HAP = nosokomial erworbene bakterielle Pneumonie; mCRE-MITT = mikrobiologisch modifizierte Intent-to-Treat-Population mit Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae; m-MITT = mikrobiologisch modifizierte Intent-to-Treat-Population; TOC = Test auf Heilung; VAP = bakterielle Beatmungspneumonie.

Tabelle 7: Studie 2 - Erfolgsraten nach bei Baseline nachgewiesenen Erregern (m-MITT Population, TOC-Termin)

Pharmakokinetik

Absorption

Keine Angaben.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Meropenem beträgt etwa 2%. Die Plasmaproteinbindung von Vaborbactam beträgt etwa 33%.

Die Steady-State-Verteilungsvolumina von Meropenem und Vaborbactam betrugen 18.6 l bzw. 20 l bei Patienten, die alle 8 Stunden Dosen von 2 g Meropenem/2 g Vaborbactam als 3-stündige Infusion erhalten hatten. Dies deutet darauf hin, dass beide Komponenten sich in einem Verteilungsvolumen entsprechend der Extrazellularflüssigkeit verteilen.

Sowohl Meropenem als auch Vaborbactam dringen beim Menschen mit Konzentrationen von etwa 65% bzw. 79% der ungebundenen Plasmakonzentrationen von Meropenem bzw. Vaborbactam in die Bronchialepithelflüssigkeit (ELF) ein. Die Konzentrations-Zeit-Profile sind für ELF und Plasma ähnlich.

Metabolismus

Meropenem wird hauptsächlich in unveränderter Form eliminiert. Etwa 25% der angewendeten Dosis werden als inaktive offene Ringform ausgeschieden.

Vaborbactam wird nicht verstoffwechselt.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit (t_½) für Meropenem und Vaborbactam beträgt 2,30 Stunden bzw. 2,25 Stunden.

Sowohl Meropenem als auch Vaborbactam werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Etwa 40‑60% einer Meropenem-Dosis werden innerhalb von 24‑48 Stunden unverändert ausgeschieden. Weitere 25% werden als mikrobiologisch inaktives Hydrolyseprodukt wiedergefunden. Die Ausscheidung von Meropenem über die Nieren führte zu hohen therapeutischen Konzentrationen im Urin. Die mittlere renale Clearance für Meropenem betrug 7,7 l/h. Die mittlere nicht-renale Clearance für Meropenem betrug 4,8 l/h. Dies umfasst sowohl die Ausscheidung über die Faeces (~2% der Dosis) als auch den Abbau durch Hydrolyse.

Vaborbactam wird zu etwa 75% bis 95% über einen Zeitraum von 24‑48 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von Vaborbactam über die Nieren führte zu hohen therapeutischen Konzentrationen im Urin. Die mittlere renale Clearance für Vaborbactam betrug 10,5 l/h.

Linearität/Nicht Linearität

C_max und AUC von Meropenem und Vaborbactam sind über den gesamten geprüften Dosisbereich (1 g bis 2 g für Meropenem und 0,25 g bis 2 g für Vaborbactam) linear, wenn die Gabe als eine einzige 3‑stündige intravenöse Infusion erfolgte. Nach mehreren intravenösen Infusionen, die 7 Tage lang alle 8 Stunden an Patienten mit normaler Nierenfunktion gegeben wurden, zeigte sich keine Akkumulation von Meropenem oder Vaborbactam.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Meropenem/Vaborbactam wird nicht über die Leber metabolisiert. Daher ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance von Meropenem/Vaborbactam durch eine eingeschränkte Leberfunktion beeinträchtigt wird.

Nierenfunktionsstörungen

Pharmakokinetische Studien mit Meropenem und Vaborbactam bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Plasma-Clearance von Meropenem und Vaborbactam mit der Kreatinin-Clearance korreliert.

Die Ergebnisse einer statistischen Auswertung (Verhältnis der geometrischen Mittel und 90 %-Konfidenzintervalle) zum Vergleich der pharmakokinetischen Parameter von Meropenem und Vaborbactam bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verglichen mit gesunden Kontrollen ergaben für Gruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion einen statistisch signifikanten Anstieg der AUC_0-inf und C_max verglichen mit gesunden Kontrollen, ermittelt unter Anwendung von 90 %-KIs und Grenzwerten für die Signifikanz von 0,80 bis 1,25.

Tabelle 8: Zusammenfassung des statistischen Vergleichs der pharmakokinetischen Parameter von Meropenem und Vaborbactam zwischen den nach dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung definierten Gruppen

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Daten aus einer Populations-PK-Analyse zeigten eine Reduktion der Plasma-Clearance von Meropenem/Vaborbactam, die mit einer altersbedingten Reduktion der Kreatinin-Clearance korreliert.

Geschlecht und Ethnische Zugehörigkeit

Eine Populations-PK-Analyse ergab keinerlei Einfluss des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Meropenem und Vaborbactam.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Weder Meropenem noch Vaborbactam beeinträchtigte die Funktionen des kardiovaskulären Systems, des Respirationstrakts oder des Zentralnervensystems. Zur Wirkstoffkombination wurden keine Studien durchgeführt.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In 14- und 28-tägigen Studien mit Ratten wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen für Vaborbactam oder Meropenem jeweils allein oder in Kombination beobachtet. Die systemische Exposition in den 28-tägigen Studien unter der maximalen nicht toxischen Dosis lag im Vergleich mit der klinischen Dosis beim Menschen für Vaborbactam etwa beim 1.3-Fachen und für Meropenem bei einem Fünftel. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Hunden wurde nach 14-tägiger Exposition gegenüber Vaborbactam als Monotherapie bzw. nach 28-tägiger kombinierter Meropenem/Vaborbactam-Exposition eine minimale Leberentzündung beobachtet. Die systemische Exposition unter nicht toxischen Dosen lag in der 28-tägigen Studie mit der Wirkstoffkombination im Vergleich mit der klinischen Dosis beim Menschen für Vaborbactametwa beim 3.9-Fachen bzw. für Meropenem beim 1.9-Fachen.

Mutagenität

Keiner der mit Meropenem durchgeführten Tests, u.a. Tests zur Häufigkeit von Rückmutationen und induzierten Mutationen mit S. typhimurium und E. coli (Ames-Test), Tests auf Genmutationen in Säugerzellkulturen und ein Mikrokerntest bei Mäusen in vivo, ergab Hinweise auf ein mutagenes oder genotoxisches Potenzial. Auch Vaborbactam induzierte keine mutagenen oder genotoxischen Wirkungen im Ames-Test, im Chromosomenaberrationstest oder in humanen Lymphozyten in vitro und im Mikrokerntest bei Mäusen in vivo. Es wurden keine Tests mit der Meropenem/Vaborbactam-Kombination durchgeführt.

Karzinogenität

Es wurden keine Langzeitstudien mit Vaborem (Meropenem/Vaborbactam), Vaborbactam oder Meropenem zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Weder Meropenem noch Vaborbactam beeinträchtigte die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten, die Trächtigkeit oder die Lebensfähigkeit des Embryos/Fötus. Meropenem zeigte keine teratogenen Wirkungen und keine Auswirkungen auf den Geburtsvorgang bei Ratten oder Affen, noch beeinträchtigte es die Laktation und die Entwicklung der Nachkommen bei Ratten. Auch Vaborbactam zeigte keine teratogenen Wirkungen bei der Ratte und beim Kaninchen oder unerwünschte Wirkungen auf den Geburtsvorgang, die Laktation oder die Entwicklung der Nachkommen bei der Ratte. Bei Kaninchen lag die systemische Exposition gegenüber Vaborbactam unter der höchsten nicht toxischen Dosis etwa 7 Mal höher als unter klinischen Dosen beim Menschen. Es wurden keine Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität mit der Meropenem/Vaborbactam-Kombination durchgeführt.

Toxizität bei Jungtieren

Weder Meropenem allein, noch Vaborbactam allein oder die Meropenem/Vaborbactam-Kombination zeigte in einer 28-tägigen Studie mit Ratten unerwünschte Wirkungen auf Jungtiere.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Vaborem ist chemisch nicht mit glucosehaltigen Lösungen kompatibel. Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter der Rubrik «Sonstige Hinweise» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach der Rekonstitution

Der rekonstituierte Inhalt einer Durchstechflasche muss unverzüglich weiter verdünnt werden.

Nach der Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung ist für einen Zeitraum von 4 Stunden bei 25°C bzw. für 22 Stunden bei 2‑8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach der Rekonstitution und der Verdünnung sofort verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel nicht über 25°C lagern, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die üblichen aseptischen Techniken anzuwenden.

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor Gebrauch rekonstituiert und weiter verdünnt werden.

Rekonstitution

Für jede Durchstechflasche werden 20 ml 0,9%ige Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) (physiologische Infusionslösung) aus einem 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung entnommen und mit der richtigen Anzahl Durchstechflaschen Meropenem/Vaborbactam für die entsprechende Vaborem-Dosierung rekonstituiert:

• Rekonstitution von 2 Durchstechflaschen für die Vaborem-Dosis 2 g/2 g
• Rekonstitution von 1 Durchstechflasche für die Vaborem-Dosis 1 g/1 g und für die Vaborem-Dosis 0,5 g/0,5 g

Die rekonstituierte Meropenem/Vaborbactam-Lösung hat nach dem vorsichtigen Mischen eine Meropenem-Konzentration von etwa 0,05 g/ml und eine Vaborbactam-Konzentration von etwa 0,05 g/ml. Das Endvolumen beträgt etwa 21,3 ml. Die rekonstituierte Lösung ist nicht für die direkte Injektion bestimmt. Die rekonstituierte Lösung muss vor der intravenösen Infusion verdünnt werden.

Verdünnung

Zur Vorbereitung der Vaborem 2 g/2 g-Dosis für die intravenöse Infusion: Sofort nach der Rekonstitution von zwei Durchstechflaschen muss der gesamte rekonstituierte Inhalt aus jeder der beiden Durchstechflaschen entnommen und in den 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung (physiologische Infusionslösung) zurückgegeben werden. Die endgültige Infusionskonzentration von Meropenem und Vaborbactam beträgt jeweils etwa 8 mg/ml.

Zur Vorbereitung der Vaborem 1 g/1 g-Dosis für die intravenöse Infusion: Sofort nach der Rekonstitution einer Durchstechflasche muss der gesamte rekonstituierte Inhalt aus der Durchstechflasche entnommen und in den 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung (physiologische Infusionslösung) zurückgegeben werden. Die endgültige Infusionskonzentration von Meropenem und Vaborbactam beträgt jeweils 4 mg/ml.

Zur Vorbereitung der Vaborem 0,5 g/0,5 g-Dosis für die intravenöse Infusion: Sofort nach der Rekonstitution einer Durchstechflasche müssen 10,5 ml des rekonstituierten Inhalts aus der Durchstechflasche entnommen und in den 250-ml-Infusionsbeutel mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung (physiologische Infusionslösung) zurückgegeben werden. Die endgültige Infusionskonzentration von Meropenem und Vaborbactam beträgt jeweils etwa 2 mg/ml.

Die verdünnte Lösung muss optisch auf Feststoffteilchen überprüft werden. Die Farbe der verdünnten Lösung ist klar bis hellgelb.

Nach der Verdünnung muss die Infusion innerhalb von 4 Stunden abgeschlossen sein, wenn die Lagerung bei 25°C erfolgte, oder innerhalb von 22 Stunden, wenn das Produkt bei 2‑8°C im Kühlschrank gelagert wurde.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

67797(Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

A. Menarini GmbH, Zürich

Stand der Information

November 2020.

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Meropenemum ut Meropenemi trihydras, Vaborbactamum.

Sostanze ausiliarie

Natrii carbonas anhydricus

Ogni flaconcino contiene 10,9 mmol di sodio (250 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Polvere di colore da bianco a giallo chiaro.

Ogni flaconcino contiene 1 g di meropenem sotto forma di meropenem triidrato e 1 g di vaborbactam.

Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 50 mg di meropenem e 50 mg di vaborbactam (cfr. “Altre indicazioni“, Indicazioni per la manipolazione).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Vaborem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti soltanto se, in base all'analisi microbiologica della sensibilità, è stato accertato o esiste un forte sospetto che l'infezione sia causata da batteri sensibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»):

• Infezione complicata delle vie urinarie (cUTI), pielonefrite inclusa
• Infezione intra-addominale complicata (cIAI)
• Polmonite nosocomiale (HAP: hospital-acquired pneumonia), inclusa la polmonite associata a ventilazione (VAP: ventilator associated pneumonia).

Trattamento di pazienti con batteriemia associata a una delle infezioni sopra riportate, o quando si sospetta una tale associazione.

Per evitare un rapido sviluppo di resistenza nei confronti di Vaborem, Vaborem deve essere usato per il trattamento di queste infezioni soltanto se gli antibiotici raccomandati per il trattamento empirico iniziale di tali infezioni sono considerati inadatti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Occorre osservare le linee guida ufficiali per l'uso corretto degli antibatterici.

Pertanto, si raccomanda di accertare l'indicazione e iniziare la terapia con Vaborem in ospedale sotto la supervisione di uno specialista, ad es. un infettivologo.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La tabella 1 riporta la dose endovenosa raccomandata nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) ≥40 ml/min (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Tabella 1: Dose endovenosa raccomandata nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) ≥40 ml/min¹

¹ Calcolo in base alla formula di Cockcroft-Gault

² Il trattamento può durare fino a 14 giorni

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La tabella 2 riporta gli adeguamenti della dose raccomandati nei pazienti con CrCl ≤39 ml/min.

Meropenem e vaborbactam vengono eliminati con l'emodialisi (cfr. «Farmacocinetica»). Le dosi adattate alla funzionalità renale ridotta devono essere somministrate dopo il trattamento dialitico.

Tabella 2: Dosi endovenose raccomandate nei pazienti con CrCl ≤39 ml/min

¹ Calcolo in base alla formula di Cockcroft-Gault

² Durata raccomandata del trattamento cfr. tabella 1

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose in base all'età (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di meropenem/vaborbactam in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora dimostrate. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Vaborem va somministrato mediante infusione endovenosa nell'arco di 3 ore.

Indicazioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicamento (cfr. «Altre indicazioni»).

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli altri componenti riportati nella rubrica «Composizione».

Ipersensibilità a qualsiasi antibiotico della classe dei carbapenemi.

Grave ipersensibilità (ad es. reazione anafilattica, grave reazione cutanea) ad altri antibiotici beta-lattamici (ad es. penicilline, cefalosporine o monobattami).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Con meropenem e/o meropenem/vaborbactam sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi e non comunemente fatali (cfr. «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti con ipersensibilità ai carbapenemi, alle penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici all'anamnesi possono presentare reazioni di ipersensibilità anche a meropenem/vaborbactam. Prima dell'inizio della terapia con Vaborem va effettuata un'attenta valutazione riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici beta-lattamici.

Nei pazienti in trattamento con antibiotici beta-lattamici, Vaborem incluso, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, esantema da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Alla comparsa di reazioni di questo tipo, interrompere immediatamente la somministrazione di Vaborem e prendere in considerazione una terapia alternativa.

Alla comparsa di una grave reazione allergica, il trattamento con Vaborem deve essere interrotto immediatamente e devono essere avviate opportune misure d'emergenza.

Crisi convulsive

Durante il trattamento con meropenem sono state segnalate crisi convulsive (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti con malattie convulsive note devono proseguire la terapia anticonvulsivante. I pazienti che presentano tremori focali, mioclonie o crisi convulsive devono essere sottoposti a un esame neurologico e ricevere una terapia anticonvulsivante, se questa non è ancora stata avviata. Se necessario, la dose di meropenem/vaborbactam deve essere adeguata in base alla funzionalità renale (cfr. «Posologia/impiego»). Altrimenti, il trattamento con meropenem/vaborbactam deve essere interrotto (cfr. «Interazioni»).

Monitoraggio della funzionalità epatica

A causa del rischio di epatotossicità (disturbo della funzionalità epatica con colestasi e citolisi), la funzionalità epatica deve essere strettamente monitorata durante il trattamento con meropenem/vaborbactam (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti con malattie epatiche preesistenti devono sottoporsi a controlli della funzionalità epatica durante il trattamento con meropenem/vaborbactam. Non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Insufficienza renale terminale (ESRD) o grave disturbo della funzionalità renale

Si ritiene che le concentrazioni plasmatiche di vaborbactam nei pazienti con ESRD o grave disturbo della funzionalità renale siano comprese nell'intervallo che nello studio tQT ha portato a un prolungamento del QTcF. Per questo, Vaborem deve essere usato con cautela nei pazienti con ESRD o grave disturbo della funzionalità renale con fattori di rischio noti per il prolungamento dell'intervallo QT e/o uso concomitante di medicamenti che notoriamente prolungano l'intervallo QT (cfr. Proprietà/effetti).

Sieroconversione nel test dell'antiglobulina (test di Coombs)

Come avviene con meropenem, durante il trattamento con meropenem/vaborbactam il test di Coombs diretto o indiretto può risultare positivo (cfr. «Effetti indesiderati»).

Diarrea associata a Clostridium difficile

Con meropenem/vaborbactam è stata segnalata diarrea associata a Clostridium difficile. La gravità della malattia può variare dalla diarrea lieve alla colite fatale. Questa malattia deve quindi essere tenuta in considerazione nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo l'uso di Vaborem (cfr. «Effetti indesiderati»). Devono essere presi in considerazione l'interruzione della terapia con Vaborem e un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicamenti che inibiscono la peristalsi.

Uso concomitante di acido valproico/sodio valproato/valpromide

Casi descritti in letteratura hanno evidenziato che l'uso concomitante di carbapenemi, meropenem incluso, in pazienti trattati con acido valproico o divalproex sodico può ridurre i livelli plasmatici di acido valproico, a seguito di interazioni, a concentrazioni inferiori all'ambito terapeutico, aumentando il rischio di comparsa di convulsioni. Se l'uso di Vaborem è necessario, va considerata una terapia aggiuntiva con anticonvulsivanti (cfr. «Interazioni»).

Limiti dei dati clinici

L'uso di Vaborem nel trattamento di pazienti con infezioni intra-addominali complicate, polmonite nosocomiale inclusa la polmonite associata a ventilazione o batteriemia associata a una delle infezioni indicate o qualora si sospetti tale associazione, si basa sull'esperienza con meropenem in monoterapia, su analisi farmacocinetiche-farmacodinamiche di meropenem/vaborbactam e su dati limitati di uno studio clinico randomizzato nel quale 32 pazienti sono stati trattati con Vaborem e 15 pazienti con la migliore terapia disponibile per le infezioni da microrganismi resistenti ai carbapenemi (cfr. «Proprietà/effetti»).

Spettro d'azione di meropenem/vaborbactam

Meropenem non ha alcun effetto su Staphylococcus aureus meticillina-resistente (MRSA) e Staphylococcus epidermidis (MRSE) o Enterococci vancomicina-resistenti (VRE). In caso di coinvolgimento dimostrato o presunto di questi patogeni nel processo infettivo, devono essere usati principi attivi antibatterici alternativi o aggiuntivi.

Lo spettro di inibizione di vaborbactam comprende le carbapenemasi di classe A (come KPC) e le carbapenemasi di classe C. Vaborbactam non inibisce le carbapenemasi di classe D come OXA-48 o le metallo-beta-lattamasi di classe B come NDM e VIM (cfr. «Proprietà/effetti»).

Microrganismi non sensibili

L'uso di meropenem/vaborbactam può portare a una sovracolonizzazione da parte di microrganismi non sensibili, che può rendere necessaria l'interruzione del trattamento o altre misure opportune.

Dieta a contenuto di sodio controllato

Vaborem contiene 250 mg di sodio per flaconcino, equivalente al 12,5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

In caso di passaggio a un altro medicamento con lo stesso principio attivo è richiesta cautela. Il paziente deve essere adeguatamente controllato.

Interazioni

Dati in vitro indicano che vaborbactam e meropenem possono indurre CYP3A4 e CYP2B6. In caso di uso concomitante di meropenem/vaborbactam con medicamenti metabolizzati prevalentemente via CYP3A4 e CYP2B6 sussiste il rischio che una possibile interazione possa portare a concentrazioni plasmatiche ridotte.

Dati in vitro indicano che vaborbactam può inibire OATP1B1. In caso di uso concomitante di meropenem/vaborbactam con medicamenti che sono substrati di OATP1B1, sussiste il rischio che una possibile interazione possa portare a concentrazioni plasmatiche aumentate del medicamento utilizzato in concomitanza.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra meropenem e vaborbactam.

Effetto di Vaborem su altri medicamenti

L'uso concomitante di meropenem e acido valproico è stato associato a una riduzione delle concentrazioni di acido valproico, con conseguente perdita del controllo delle crisi.

Dati di studi in vitro e studi sperimentali sugli animali indicano che i carbapenemi possono inibire l'idrolisi del metabolita glucuronide dell'acido valproico (VPA g) ad acido valproico e quindi ridurre le concentrazioni sieriche di acido valproico. Pertanto, se l'uso concomitante di acido valproico e meropenem/vaborbactam non può essere evitato, deve essere somministrato un ulteriore anticonvulsivante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anticoagulanti orali

L'uso concomitante di antibiotici e warfarin può potenziare l'effetto anticoagulante. Sono stati segnalati molti casi di potenziamento dell'effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali, warfarin incluso, in pazienti trattati contemporaneamente con antibiotici. Il rischio può variare in base all'infezione presente, all'età e alle condizioni generali del paziente. È quindi difficile determinare l'effetto dell'antibiotico sull'aumento dell'INR (international normalised ratio). Si raccomanda di monitorare frequentemente l'INR durante e poco dopo l'uso concomitante di Vaborem con un anticoagulante orale.

Effetto di altri medicamenti su Vaborem

Sia meropenem che vaborbactam sono substrati di OAT3; pertanto, il probenecid compete con meropenem per la secrezione tubulare attiva e inibisce l'escrezione renale di meropenem. Lo stesso meccanismo potrebbe riguardare anche vaborbactam. L'uso concomitante di probenecid e Vaborem non è raccomandato, poiché può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di meropenem e vaborbactam.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Finora, i dati relativi all'uso di meropenem/vaborbactam in donne in gravidanza sono assenti o in numero molto limitato (meno di 300 esiti di gravidanza). Gli studi sperimentali sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Per precauzione, l'uso di Vaborem durante la gravidanza deve essere evitato.

Allattamento

È stato osservato che meropenem viene escreto nel latte materno. Non è noto se vaborbactam passi nel latte materno umano o animale. Poiché un rischio per il neonato/bambino non può essere escluso, l'allattamento deve essere interrotto prima dell'avvio del trattamento.

Fertilità

L'effetto di meropenem/vaborbactam sulla fertilità umana non è stato studiato. Gli studi sperimentali sugli animali con meropenem e vaborbactam non indicano effetti nocivi sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. In particolare nei pazienti trattati con anticonvulsivanti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») sono state segnalate crisi convulsive durante il trattamento con meropenem in monoterapia. Meropenem/vaborbactam possono causare cefalea, parestesia, letargia e sensazione di capogiro (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto è richiesta cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali osservati più comunemente nei 322 pazienti degli studi aggregati di fase 3 sono stati cefalea (8,1%), diarrea (4,7%), flebite nella sede d'infusione (2,2%) e nausea (2,2%).

Effetti collaterali gravi sono stati osservati in due pazienti (0,6%): una reazione associata all'infusione e un caso di aumento della fosfatasi alcalina nel sangue. In un altro paziente è stato osservato un effetto collaterale serio sotto forma di reazione associata all'infusione (0,3%).

Tabella degli effetti collaterali

I seguenti effetti collaterali sono stati osservati con meropenem in monoterapia e/o durante gli studi di fase 3 con Vaborem. Gli effetti collaterali sono classificati in base alla frequenza e alla classificazione sistemica organica. Gli effetti collaterali riportati nella tabella con frequenza «non nota» non sono stati osservati nei pazienti inclusi negli studi con Vaborem o meropenem, bensì con meropenem in monoterapia dopo l'introduzione sul mercato.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni classe sistemica organica, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3: Frequenza degli effetti collaterali per classe sistemica organica

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non vi è alcuna esperienza con il sovradosaggio di Vaborem.

L'esperienza limitata con meropenem in monoterapia dopo l'introduzione sul mercato suggerisce che gli effetti collaterali dovuti al sovradosaggio corrispondono al profilo degli effetti collaterali descritto nella rubrica «Effetti indesiderati». In genere, tali effetti collaterali sono di intensità lieve e regrediscono dopo l'interruzione o la riduzione della dose.

In caso di sovradosaggio, Vaborem deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento generale di supporto. Nelle persone con funzionalità renale normale, l'eliminazione renale è rapida.

Meropenem e vaborbactam possono essere eliminati con l'emodialisi. In partecipanti agli studi con insufficienza renale terminale (ESRD) che avevano ricevuto 1 g di meropenem e 1 g di vaborbactam, nel dializzato sono stati ritrovati in media complessivamente il 38% (meropenem) e il 53% (vaborbactam) dopo la dialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01DH52

Meccanismo d'azione

Meropenem possiede un effetto battericida dovuto al legame con proteine essenziali leganti la penicillina (PBP) e all'inibizione dell'attività di tali proteine. Di conseguenza, viene inibita la sintesi del peptidoglicano della parete cellulare.

Vaborbactam è un inibitore non beta-lattamico delle serin-beta-lattamasi di classe A e C, inclusa la carbapenemasi di Klebsiella pneumoniae, KPC. Il suo effetto si basa sulla formazione di un addotto covalente con le beta-lattamasi ed è stabile all'idrolisi mediata dalla beta-lattamasi. Vaborbactam non inibisce né gli enzimi di classe B (metallo-beta-lattamasi) né le carbapenemasi di classe D. Vaborbactam non ha alcun effetto antibatterico.

Resistenza

I meccanismi di resistenza dei batteri Gram negativi che notoriamente compromettono meropenem/vaborbactam comprendono microrganismi che producono metallo-beta-lattamasi o oxacillinasi con attività carbapenemasica.

I meccanismi di resistenza che possono ridurre l'effetto antibatterico di meropenem/vaborbactam comprendono le mutazioni delle porine, che possono alterare la permeabilità della membrana esterna, e la sovraespressione delle pompe di efflusso.

Attività antibatterica in associazione con altri antibiotici

Gli studi in vitro non hanno evidenziato alcun antagonismo tra meropenem/vaborbactam e levofloxacina, tigeciclina, polimixina, amikacina, vancomicina, azitromicina, daptomicina o linezolid.

Valori soglia

Il Comitato europeo per i test di suscettibilità agli antibiotici (EUCAST) ha stabilito i seguenti valori soglia per le concentrazioni minime inibenti (MIC):

¹ Per i test di suscettibilità, la concentrazione di vaborbactam viene fissata a 8 mg/l.

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

È stato dimostrato che l'effetto antimicrobico di meropenem è correlato prevalentemente con la percentuale dell'intervallo di dosaggio nel quale le concentrazioni plasmatiche di meropenem libero superano la concentrazione minima inibente di meropenem. Per vaborbactam, l'indice PK-PD per l'attività antimicrobica è il rapporto tra AUC plasmatica di vaborbactam libero e MIC di meropenem/vaborbactam.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Efficacia clinica nei confronti di patogeni specifici

Negli studi clinici è stata dimostrata l'efficacia nei confronti dei seguenti patogeni sensibili a meropenem/vaborbactam in vitro.

Infezione complicata delle vie urinarie (cUTI), pielonefrite inclusa

Microrganismi Gram negativi:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Specie del complesso Enterobacter cloacae

Nei confronti dei seguenti patogeni, rilevanti per le indicazioni omologate, non è stata dimostrata alcuna efficacia clinica, benché gli studi in vitro avessero suggerito la suscettibilità a meropenem e/o meropenem/vaborbactam in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti.

Microrganismi Gram negativi:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Microrganismi Gram positivi:

• Staphylococcus saprophyticus
• Staphylococcus aureus (solo isolati meticillina-sensibili)
• Staphylococcus epidermidis (solo isolati meticillina-sensibili)
• Streptococcus agalactiae

Microrganismi anaerobi:

• Bacteroides fragilis
• Bacteroides thetaiotaomicron
• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus species (inclusi P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
• Bacteroides caccae
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio randomizzato «Thorough-QT/QTc» con controllo positivo e placebo, Vaborem non ha avuto effetti rilevanti sulla frequenza cardiaca o sugli intervalli PR e QRS né alla dose terapeutica (2 g/2 g in infusione di 6 ore) né alla dose sovraterapeutica (6 g/6 g in infusione di 2 ore). Vaborem ha portato a un prolungamento concentrazione-dipendente del QTcF.

Efficacia clinica

L'efficacia di Vaborem è stata dimostrata in due studi clinici randomizzati condotti in pazienti con cUTI, pielonefrite inclusa (studio 1), e in pazienti con gravi infezioni da Gram negativi, tra cui cUTI/AP, cIAI, HABP, VABP e batteriemia sicuramente o verosimilmente dovuta a CRE (studio 2). Lo studio 1 era uno studio in doppio cieco, double-dummy, volto a confrontare Vaborem (meropenem 2 g e vaborbactam 2 g) con piperacillina/tazobactam (piperacillina 4 g/tazobactam 0,5 g) per via endovenosa ogni 8 ore. Il passaggio a un principio attivo antibatterico somministrato per via orale, come la levofloxacina, era consentito dopo almeno 15 dosi di terapia endovenosa. Lo studio 2 era uno studio in aperto volto a confrontare Vaborem (meropenem 2 g e vaborbactam 2 g) con la miglior terapia disponibile (best available treatment, BAT).

Nello studio 1, dopo la randomizzazione, 272 pazienti con cUTI, pielonefrite inclusa, hanno ricevuto Vaborem e 273 pazienti hanno ricevuto piperacillina/tazobactam per via endovenosa ogni 8 ore.

I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche al basale erano bilanciati nei due gruppi di trattamento nella popolazione intent to treat microbiologicamente modificata (m-MITT), comprendente tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose del preparato in studio e che presentavano almeno 1 agente uropatogeno al basale. In entrambi i gruppi di trattamento, il 93% circa dei pazienti era di carnagione bianca e di origine occidentale, e il 66% era costituito da donne. L'età media era di 54 anni; nel gruppo di trattamento con Vaborem, il 32% dei pazienti era di età superiore a 65 anni e il 14% di età superiore a 75 anni, mentre nel gruppo con piperacillina/tazobactam il 42% era di età superiore a 65 anni e il 21% di età superiore a 75 anni.

L'indice di massa corporea medio era di circa 26,5 kg/m² in entrambi i gruppi. Una batteriemia concomitante è stata riscontrata all'inizio dello studio in 12 pazienti (6%) del gruppo Vaborem e in 15 pazienti (8%) del gruppo piperacillina/tazobactam. La percentuale di pazienti con diabete mellito al basale è stata del 17% nel gruppo Vaborem e del 19% nel gruppo piperacillina/tazobactam. La maggior parte dei pazienti (circa 90%) è stata inclusa in Europa e circa il 2% dei pazienti è stato incluso in America settentrionale. Complessivamente, in entrambi i gruppi di trattamento, il 59% dei pazienti soffriva di pielonefrite e il 40% di cUTI; il 21% dei pazienti presentava un focolaio infettivo non rimovibile e il 19% un focolaio rimovibile.

La durata media del trattamento e.v. è stata di 8 giorni in entrambi i gruppi di trattamento, la durata media del trattamento complessivo (e.v. e orale) è stata di 10 giorni. I pazienti con batteriemia al basale potevano essere trattati per un massimo di 14 giorni.

Gli endpoint primari erano i tassi di eradicazione nel test di guarigione (TOC, Test of Cure) nella popolazione m-MITT e nella popolazione ME. La valutazione dell'efficacia si è inoltre basata sulla riuscita complessiva del trattamento. Si tratta qui di un endpoint composito comprendente sia il risultato clinico (cioè guarigione o miglioramento) sia il risultato microbiologico (eradicazione/eradicazione verosimile) al momento della visita al termine del trattamento per via endovenosa (EOIVT, End of intravenous Treatment).

Tabella 4:

Studio 1, tasso di eradicazione nel TOC — (popolazione m-MITT e ME) e riuscita complessiva all'EOIVT

In base ai criteri EMA, il risultato microbiologico dell'eradicazione è definito come la prova che il/i batterio/i patogeno/i riscontrato/i al basale sono stati ridotti a < 10³ UFC/ml di urina.

In base ai criteri FDA, il risultato microbiologico dell'eradicazione è definito come la prova che il/i batterio/i patogeno/i riscontrato/i al basale sono stati ridotti a < 10⁴ UFC/ml di urina.

IC = intervallo di confidenza; cUTI = infezione complicata delle vie urinarie; m-MITT = popolazione intention to treat microbiologicamente modificata; ME = valutabile dal punto di vista microbiologico; Pop = popolazione; TOC = test di guarigione.

* Differenza di trattamento, riportata come percentuale e in base all'IC secondo il metodo di Miettinen-Nuriminen.

La popolazione valutabile dal punto di vista microbiologico (ME) comprendeva tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose del preparato in studio e che soddisfacevano tutti i criteri seguenti: a) riscontro di batteri patogeni con ≥10⁵ UFC/ml di urina nella coltura di urine al basale per la valutazione o riscontro degli stessi batteri patogeni in coltura contemporanea di sangue e urine; b) conformità ai principali criteri di inclusione ed esclusione; c) risultato clinico (guarigione, miglioramento o insuccesso) e risultato microbiologico (eradicazione o persistenza) al termine del trattamento endovenoso (EOIVT), se i criteri del risultato clinico «insuccesso» non erano stati soddisfatti in precedenza; d) somministrazione di ≥80% e ≤120% delle dosi e.v. previste per l'intera durata del trattamento, omissione di non più di una dose e.v. nelle prime 48 ore di trattamento e omissione di non più di due dosi e.v. consecutive in totale; e) somministrazione di ≥6 dosi del preparato in studio se classificato come insuccesso nel risultato complessivo o somministrazione di ≥9 dosi del preparato in studio se classificato come guarigione nel risultato complessivo; e f) riscontro di un patogeno Gram positivo soltanto nelle urine e trattamento con un antibiotico diretto esclusivamente contro i patogeni Gram positivi per > 48 ore; questi pazienti non vengono inclusi nella popolazione m-MITT

Il tasso di eradicazione nelle popolazioni m-MITT e ME dei pazienti trattati con Vaborem con batteriemia all'inizio dello studio è stato rispettivamente di 9/12 (75%) e 9/10 (90%).

Tabella 5: Studio 1, tassi di riuscita in base ai patogeni riscontrati al basale (popolazione m-MITT, visita TOC)

Vengono presi in considerazione soltanto i patogeni con frequenza almeno pari a 15.

Nello studio 2 sono stati randomizzati 77 pazienti; 52 hanno ricevuto Vaborem e 25 BAT. Di questi, 34 pazienti soffrivano di cUTI, 28 di batteriemia, 8 di polmonite batterica nosocomiale (HABP)/polmonite batterica associata a ventilazione (VABP) e 7 di infezione intra-addominale complicata (cIAI). Nei pazienti che avevano ricevuto il preparato in studio al basale (popolazione m-MITT) sono stati isolati patogeni Gram negativi – complessivamente in 35 pazienti del gruppo Vaborem e in 19 pazienti del gruppo BAT. Di questi, 32 pazienti del gruppo Vaborem e 15 pazienti del gruppo BAT presentavano enterobatteriacee resistenti a meropenem al basale (popolazione mCRE-MITT).

I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche al basale erano in genere bilanciate nei gruppi di trattamento della popolazione m-MITT. In entrambi i gruppi di trattamento, l'87% circa dei pazienti era di carnagione bianca e il 46% era costituito da donne (54% nel gruppo Vaborem e 32% nel gruppo BAT). L'età media era di 63 anni; nel gruppo di trattamento con Vaborem, il 49% dei pazienti era di età superiore a 65 anni e il 26% di età superiore a 75 anni, mentre nel gruppo BAT il 42% era di età superiore a 65 anni e il 21% di età superiore a 75 anni. L'indice di massa corporea medio era di circa 27,6 kg/m² in entrambi i gruppi.

Nei gruppi Vaborem e BAT, la percentuale di pazienti con diabete mellito al basale era rispettivamente del 37% e 47%, la percentuale di pazienti che soddisfacevano al basale i criteri di SIRS (sindrome da risposta infiammatoria sistemica) era rispettivamente del 49% e 42% e la percentuale di pazienti con indice di comorbilità di Charlson ≥5 era rispettivamente del 77% e 74%. La maggior parte dei pazienti è stata inclusa in Europa (57%) e in America settentrionale (30%).

La maggior parte dei pazienti (68% nella popolazione m-MITT) del gruppo BAT ha ricevuto una terapia antibiotica di associazione. Gli antibiotici utilizzati più frequentemente in associazione nei pazienti del gruppo BAT (42% nella popolazione m-MITT) sono stati i carbapenemi.

I dati di efficacia sono stati analizzati per la popolazione intent to treat microbiologicamente modificata con enterobatteriacee resistenti ai carbapenemi (mCRE-MITT) e per la popolazione m-MITT. Gli endpoint primari di efficacia erano definiti in base all'indicazione nella popolazione mCRE-MITT e sono riportati nella tabella seguente. Il comitato indipendente per il controllo dei dati e della sicurezza DSMB (Data and Safety Monitoring Board) ha raccomandato, dopo l'analisi dei dati di sicurezza ed efficacia (tutte le indicazioni), di interrompere lo studio, poiché l'analisi rischio-beneficio non giustificava un'ulteriore randomizzazione di pazienti nel braccio BAT. A causa del numero limitato di pazienti per indicazione, non è stata condotta alcuna analisi statistica.

Tabella 6: Studio 2, sintesi dei risultati di efficacia in base all'indicazione

* La riuscita complessiva è definita come risultato clinico di guarigione e risultato microbiologico di eradicazione. In base ai criteri FDA, il risultato microbiologico dell'eradicazione è definito come la prova che il/i batterio/i patogeno/i riscontrato/i al basale sono stati ridotti a < 10⁴ UFC/ml di urina.

† In base ai criteri EMA, il risultato microbiologico dell'eradicazione è definito come la prova che il/i batterio/i patogeno/i riscontrato/i al basale sono stati ridotti a < 10³ UFC/ml di urina.

‡ Definito come regressione completa o miglioramento significativo dei segni e sintomi di malattia presenti al basale, in modo che non era necessario alcun ulteriore intervento chirurgico o trattamento antibiotico.

AP = pielonefrite acuta; BAT = miglior terapia disponibile; cIAI = infezione intra-addominale complicata; cUTI = infezione complicata delle vie urinarie; HAP = polmonite batterica nosocomiale; mCRE-MITT = popolazione intent to treat microbiologicamente modificata con enterobatteriacee resistenti ai carbapenemi; m-MITT = popolazione intent to treat microbiologicamente modificata; TOC = test di guarigione; VAP = polmonite batterica associata a ventilazione.

Tabella 7: Studio 2 - tassi di riuscita in base ai patogeni riscontrati al basale (popolazione m-MITT, visita TOC)

Farmacocinetica

Assorbimento

Nessun dato

Distribuzione

Il legame di meropenem alle proteine plasmatiche è del 2% circa. Il legame di vaborbactam alle proteine plasmatiche è del 33% circa.

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di meropenem e vaborbactam è stato rispettivamente di 18.6 l e 20 l nei pazienti che avevano ricevuto ogni 8 ore dosi di 2 g di meropenem/2 g di vaborbactam mediante infusione di 3 ore. Questo indica che entrambi i componenti si distribuiscono in un volume di distribuzione equivalente al liquido extracellulare.

Sia meropenem che vaborbactam passano nel liquido epiteliale bronchiale (ELF) negli esseri umani in concentrazioni pari rispettivamente al 65% e 79% delle concentrazioni plasmatiche di meropenem e vaborbactam in forma libera. I profili concentrazione-tempo sono simili per ELF e il plasma.

Metabolismo

Meropenem viene eliminato prevalentemente in forma immodificata. Il 25% circa della dose somministrata viene escreto come forma anulare aperta inattiva.

Vaborbactam non viene metabolizzato.

Eliminazione

L'emivita terminale (t_½) di meropenem e vaborbactam è rispettivamente di 2,30 ore e 2,25 ore.

Sia meropenem che vaborbactam vengono escreti prevalentemente per via renale. Il 40‑60% circa della dose di meropenem viene escreto in forma immodificata entro 24‑48 ore. Un ulteriore 25% viene ritrovato sotto forma di prodotto di idrolisi microbiologicamente inattivo. L'escrezione renale di meropenem ha portato a concentrazioni terapeutiche elevate nelle urine. La clearance renale media di meropenem è stata di 7,7 l/h. La clearance non renale media di meropenem è stata di 4,8 l/h. Questa comprende sia l'escrezione per via fecale (~2% della dose) che la degradazione tramite idrolisi.

Vaborbactam viene escreto per il 75%-95% circa in forma immodificata nelle urine nell'arco di 24‑48 ore. L'escrezione renale di vaborbactam ha portato a concentrazioni terapeutiche elevate nelle urine. La clearance renale media di vaborbactam è stata di 10,5 l/h.

Linearità/non linearità

La C_max e l'AUC di meropenem e vaborbactam sono lineari nell'intero intervallo di dose valutato (da 1 g a 2 g di meropenem e da 0,25 g a 2 g di vaborbactam) dopo somministrazione di una singola infusione endovenosa di 3 ore. Dopo infusioni endovenose multiple somministrate per 7 giorni ogni 8 ore a pazienti con funzionalità renale normale, non è stato osservato alcun accumulo di meropenem o vaborbactam.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Meropenem/vaborbactam non vengono metabolizzati per via epatica. Non si prevede quindi alcuna compromissione della clearance sistemica di meropenem/vaborbactam in caso di funzionalità epatica ridotta.

Disfunzioni renali

Gli studi farmacocinetici condotti con meropenem e vaborbactam in pazienti con funzionalità renale ridotta hanno mostrato che la clearance plasmatica di meropenem e vaborbactam è correlata alla clearance della creatinina.

I risultati di un'analisi statistica (rapporto tra medie geometriche e intervalli di confidenza al 90%) per il confronto dei parametri farmacocinetici di meropenem e vaborbactam in pazienti con funzionalità renale ridotta rispetto a controlli sani hanno evidenziato, nei gruppi con funzionalità renale ridotta, un aumento statisticamente significativo dell'AUC_0-inf e della C_max rispetto ai controlli sani, determinato mediante IC al 90% e valori soglia di significatività compresi tra 0,80 e 1,25.

Tabella 8: Sintesi del confronto statistico dei parametri farmacocinetici di meropenem e vaborbactam tra gruppi definiti in base al grado di compromissione della funzionalità renale

Pazienti anziani

I dati farmacocinetici di un'analisi PK di popolazione hanno evidenziato una riduzione della clearance plasmatica di meropenem/vaborbactam correlata alla riduzione della clearance della creatinina legata all'età.

Genere e appartenenza etnica

Un'analisi PK di popolazione non ha evidenziato alcun effetto del genere o dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica di meropenem e vaborbactam.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Né meropenem né vaborbactam hanno ridotto le funzioni del sistema cardiovascolare, delle vie respiratorie o del sistema nervoso centrale. Non sono stati effettuati studi con l'associazione dei principi attivi.

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di 14 e 28 giorni condotti nel ratto non sono stati osservati effetti indesiderati emergenti dal trattamento con vaborbactam o meropenem da soli o in associazione. Negli studi di 28 giorni, con la dose massima non tossica, l'esposizione sistemica è stata per vaborbactam circa 1,3 volte maggiore e per meropenem pari a un quinto rispetto alla dose clinica negli esseri umani. In studi di tossicità per somministrazione ripetuta condotti nel cane è stata osservata un'infiammazione epatica minima dopo un'esposizione di 14 giorni a vaborbactam in monoterapia o dopo un'esposizione di 28 giorni a meropenem/vaborbactam. Nello studio di 28 giorni, con dosi non tossiche, l'esposizione sistemica con l'associazione dei principi attivi è stata per vaborbactam circa 3,9 volte maggiore e per meropenem circa 1,9 volte maggiore rispetto alla dose clinica negli esseri umani.

Mutagenicità

Nessuno dei test condotti con meropenem, tra cui test della frequenza di mutazioni inverse e mutazioni indotte con S. typhimurium ed E. coli (test di Ames), test delle mutazioni geniche in colture di cellule di mammifero e test del micronucleo nel topo in vivo ha evidenziato segni di potenziale mutageno o genotossico. Anche vaborbactam non ha indotto alcun effetto mutageno o genotossico nel test di Ames, nel test delle aberrazioni cromosomiche o in linfociti umani in vitro e nel test del micronucleo nel topo in vivo. Non sono stati condotti test con l'associazione meropenem/vaborbactam.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine con Vaborem (meropenem/vaborbactam), vaborbactam o meropenem per la valutazione del potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Né meropenem né vaborbactam hanno compromesso la fertilità di maschi e femmine di ratto, la gravidanza o la capacità di sopravvivenza dell'embrione/feto. Meropenem non ha mostrato effetti teratogeni o effetti sul parto nel ratto o nella scimmia e non ha compromesso l'allattamento e lo sviluppo della prole nel ratto. Anche vaborbactam non ha mostrato effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio o effetti indesiderati sul parto, sull'allattamento o sullo sviluppo della prole nel ratto. Nel coniglio, alla dose massima non tossica, l'esposizione sistemica a vaborbactam è stata circa 7 volte maggiore rispetto alle dosi cliniche negli esseri umani. Non sono stati condotti studi di tossicità per la riproduzione con l'associazione meropenem/vaborbactam.

Tossicità in animali giovani

Né meropenem da solo né vaborbactam da solo o l'associazione meropenem/vaborbactam hanno avuto effetti indesiderati sugli animali giovani in uno studio di 28 giorni condotto nel ratto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Vaborem è chimicamente incompatibile con le soluzioni contenenti glucosio. Il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti, tranne quelli riportati nella rubrica «Altre indicazioni».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo ricostituzione

Il contenuto ricostituito del flaconcino deve essere diluito immediatamente.

Dopo diluizione

La stabilità chimico-fisica della soluzione pronta all'uso è stata dimostrata per 4 ore a una temperatura di 25°C e per 22 ore a una temperatura di 2‑8°C.

Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione e la diluizione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il medicamento a temperature non superiori a 25°C, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per la preparazione e l'uso della soluzione devono essere utilizzate le abituali tecniche asettiche.

La polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituita e diluita prima dell'uso.

Ricostituzione

Per ogni flaconcino, prelevare 20 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) (soluzione per infusione fisiologica) da una sacca per infusione da 250 ml contenente soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) e ricostituire il numero necessario di flaconcini di meropenem/vaborbactam per la posologia richiesta di Vaborem:

• Ricostituzione di 2 flaconcini per la dose da 2 g/2 g di Vaborem
• Ricostituzione di 1 flaconcino per le dosi da 1 g/1 g di Vaborem e 0,5 g/0,5 g di Vaborem

Dopo essere stata mescolata delicatamente, la soluzione ricostituita di meropenem/vaborbactam ha una concentrazione di meropenem di circa 0,05 g/ml e una concentrazione di vaborbactam di circa 0,05 g/ml. Il volume finale è di circa 21,3 ml. La soluzione ricostituita non è destinata a essere iniettata direttamente. La soluzione ricostituita deve essere diluita prima dell'infusione endovenosa.

Diluizione

Preparazione della dose da 2 g/2 g di Vaborem per infusione endovenosa: subito dopo la ricostituzione di due flaconcini, l'intero contenuto ricostituito deve essere prelevato da entrambi i flaconcini e trasferito nella sacca per infusione da 250 ml contenente soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) (soluzione per infusione fisiologica). La concentrazione finale di infusione di meropenem e vaborbactam è di circa 8 mg/ml ciascuno.

Preparazione della dose da 1 g/1 g di Vaborem per infusione endovenosa: subito dopo la ricostituzione di un flaconcino, l'intero contenuto ricostituito deve essere prelevato dal flaconcino e trasferito nella sacca per infusione da 250 ml contenente soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) (soluzione per infusione fisiologica). La concentrazione finale di infusione di meropenem e vaborbactam è di 4 mg/ml ciascuno.

Preparazione della dose da 0,5 g/0,5 g di Vaborem per infusione endovenosa: subito dopo la ricostituzione di un flaconcino, 10,5 ml del contenuto ricostituito devono essere prelevati dal flaconcino e trasferiti nella sacca per infusione da 250 ml contenente soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) (soluzione per infusione fisiologica). La concentrazione finale di infusione di meropenem e vaborbactam è di circa 2 mg/ml ciascuno.

La soluzione diluita deve essere ispezionata a vista per escludere la presenza di particelle solide. Il colore della soluzione diluita è da limpido a giallo chiaro.

Dopo la diluizione, l'infusione deve essere completata entro 4 ore se il prodotto è stato conservato a 25°C, o entro 22 ore se il prodotto è stato conservato in frigorifero a 2‑8°C.

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

Numero dell'omologazione

67797 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

A. Menarini GmbH, Zurigo

Stato dell'informazione

Novembre 2020

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Meropenemum ut meropenemi trihydras, vaborbactamum.

Excipients

Natrii carbonas anhydricus.

Chaque flacon contient 10,9 mmol (environ 250 mg) de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre blanche à jaune clair.

Chaque flacon contient 1 g de méropénème sous forme de méropénème trihydraté et 1 g de vaborbactam.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 50 mg de méropénème et 50 mg de vaborbactam (voir «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).

Indications/Possibilités d’emploi

Vaborem est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l'adulte uniquement si, après un test de sensibilité microbiologique, il est établi ou fortement suspecté que l'infection est causée par des bactéries sensibles (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):

• Infection des voies urinaires compliquée (IUc), y compris les pyélonéphrites
• Infection intra-abdominale compliquée (IIAc)
• Pneumonie nosocomiale (PN), y compris les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).

Traitement des patients présentant une bactériémie associée, ou suspectée d'être associée, à l'une des infections listées ci-dessus.

Pour prévenir le développement rapide d'une résistance à Vaborem, Vaborem ne peut être utilisé pour le traitement de ces infections que si les antibiotiques recommandés pour le traitement empirique initial de ces infections ne sont pas considérés comme appropriés (voir «Mises en garde et précautions»). Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Il est par conséquent recommandé de poser le diagnostic et de débuter le traitement par Vaborem en milieu hospitalier, sous le contrôle d'un spécialiste, par exemple un infectiologue.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Le tableau 1 présente la posologie recommandée pour une administration intraveineuse chez des patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr) ≥40 ml/min (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Tableau 1: Posologie recommandée pour une administration intraveineuse chez des patients ayant une clairance de la créatinine (ClCr) ≥40 ml/min¹

¹ Calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault

² Le traitement peut durer jusqu'à 14 jours

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Le tableau 2 présente les adaptations posologiques recommandées chez les patients ayant une ClCr ≤39 ml/min.

Le méropénème et le vaborbactam sont éliminés par l'hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»). Les doses ajustées en fonction de l'insuffisance rénale doivent être administrées après une séance de dialyse.

Tableau 2: Posologies recommandées pour une administration intraveineuse chez les patients ayant une ClCr ≤39 ml/min

¹ Calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault

² Voir tableau 1 pour la durée de traitement recommandée

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction de l'âge (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du méropénème/vaborbactam chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Vaborem est administré en perfusion intraveineuse de 3 heures.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Hypersensibilité aux antibiotiques de la classe des carbapénèmes.

Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines, céphalosporines ou monobactames).

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées avec le méropénème et/ou le méropénème/vaborbactam (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines ou à d'autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines peuvent également être hypersensibles au méropénème/vaborbactam. Avant de débuter un traitement par Vaborem, un interrogatoire approfondi est nécessaire pour rechercher les antécédents de réactions d'hypersensibilité aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines.

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), l'érythème polymorphe et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par des bêta-lactamines, y compris Vaborem (voir également «Effets indésirables»). L'apparition de telles réactions impose l'arrêt immédiat de Vaborem et un traitement alternatif doit être envisagé.

En cas de survenue d'une réaction allergique sévère, le traitement par Vaborem doit être arrêté immédiatement et des mesures d'urgence appropriées doivent être instaurées.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été rapportées lors du traitement par le méropénème (voir «Effets indésirables»).

Le traitement antiépileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des antécédents connus de convulsions. En cas d'apparition de tremblements, de myoclonies ou de crises convulsives selon des manifestations focales, un examen neurologique doit être réalisé et les patients doivent être mis sous traitement antiépileptique si celui-ci n'a pas déjà été instauré. Si nécessaire, la dose de méropénème/vaborbactam doit être adaptée selon la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Sinon, le traitement par le méropénème/vaborbactam doit être arrêté (voir «Interactions»).

Surveillance de la fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par le méropénème/vaborbactam en raison du risque de toxicité hépatique (dysfonctionnement hépatique avec cholestase et cytolyse) (voir «Effets indésirables»).

La fonction hépatique doit être surveillée pendant le traitement par le méropénème/vaborbactam chez les patients présentant des troubles hépatiques préexistants. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance rénale terminale [IRT] ou trouble sévère de la fonction rénale

Il est probable que les concentrations plasmatiques de vaborbactam chez les patients souffrant d'IRT ou d'un trouble sévère de la fonction rénale se situent dans la plage qui a entraîné un allongement de l'intervalle QTcF dans l'étude tQT. Pour cette raison, Vaborem doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'IRT ou d'un trouble sévère de la fonction rénale avec des facteurs de risque connus d'allongement de l'intervalle QT et/ou en cas d'utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets»).

Séroconversion du test à l'antiglobuline (test de Coombs)

Un test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif pendant le traitement par le méropénème/vaborbactam, comme cela a été observé avec le méropénème (voir «Effets indésirables»).

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile ont été rapportés avec le méropénème/vaborbactam. La sévérité peut varier d'une diarrhée légère à une colite mettant en jeu le pronostic vital. Cette affection doit donc être envisagée chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l'administration de Vaborem (voir «Effets indésirables»). L'arrêt du traitement par Vaborem et l'administration d'un traitement spécifique de l'infection à Clostridium difficile doivent être envisagés. Ne pas administrer de médicaments qui inhibent le péristaltisme.

Administration concomitante avec l'acide valproïque/le valproate de sodium/le valpromide

Des cas rapportés dans la littérature ont montré que chez des patients recevant de l'acide valproïque ou du divalproex de sodium, l'administration concomitante de carbapénèmes, y compris de méropénème, peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque à des valeurs inférieures à l'intervalle thérapeutique du fait de cette interaction, ce qui augmente le risque de crises convulsives sous traitement. Si l'administration de Vaborem est nécessaire, un traitement antiépileptique supplémentaire doit être envisagé (voir «Interactions»).

Limites des données cliniques

L'utilisation de Vaborem pour traiter des patients présentant des infections intra-abdominales compliquées, une pneumonie nosocomiale, y compris une pneumonie acquise sous ventilation mécanique, ou une bactériémie survenant en lien avec une des infections indiquées ou lorsqu'un lien est suspecté, repose sur l'expérience avec le méropénème en monothérapie, sur les analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques du méropénème/vaborbactam et sur les données limitées d'une étude clinique randomisée lors de laquelle 32 patients ont reçu Vaborem et 15 patients le meilleur traitement disponible pour les infections dues à des organismes résistant aux carbapénèmes (voir «Propriétés/Effets»).

Spectre d'activité du méropénème/vaborbactam

Le méropénème n'est pas actif contre Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) et Staphylococcus epidermidis résistant à la méticilline (SERM) ou contre les entérocoques résistants à la vancomycine (ERV). D'autres antibiotiques doivent être utilisés à la place ou en complément si ces agents pathogènes sont connus ou suspectés d'être impliqués dans l'infection.

Le vaborbactam est un inhibiteur d'enzymes dont les carbapénémases de classe A (telles que les KPC) et de classe C. Le vaborbactam n'inhibe pas les carbapénémases de classe D telles qu'OXA-48 ou les métallo-bêta-lactamases de classe B telles que NDM et VIM (voir «Propriétés/Effets»).

Micro-organismes non sensibles

L'utilisation du méropénème/vaborbactam peut favoriser la prolifération de micro-organismes non sensibles, ce qui peut nécessiter l'interruption du traitement ou l'instauration d'autres mesures appropriées.

Régime contrôlé en sodium

Vaborem contient 250 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 12,5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre préparation contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.

Interactions

Les données in vitro indiquent que le vaborbactam et le méropénème peuvent induire le CYP3A4 et le CYP2B6. Lorsque le méropénème/vaborbactam est utilisé de façon concomitante avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et le CYP2B6, il existe un risque d'interaction éventuelle susceptible d'entraîner une diminution des concentrations plasmatiques.

Des données in vitro indiquent que le vaborbactam peut inhiber l'OATP1B1. Lorsque le méropénème/vaborbactam est utilisé de façon concomitante avec des médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1, il existe un risque d'interaction éventuelle susceptible d'entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du médicament utilisé de façon concomitante.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le méropénème et le vaborbactam.

Effets de Vaborem sur d'autres médicaments

L'administration concomitante de méropénème et d'acide valproïque a été associée à une diminution des concentrations d'acide valproïque avec pour conséquence une perte du contrôle des crises convulsives.

Les données d'études menées in vitro et chez l'animal indiquent que les carbapénèmes peuvent inhiber l'hydrolyse du métabolite glucuronide de l'acide valproïque (VPAg) pour reformer l'acide valproïque et diminuent ainsi les concentrations sériques d'acide valproïque. Par conséquent, un traitement antiépileptique supplémentaire doit être administré lorsque l'association d'acide valproïque et de méropénème/vaborbactam ne peut être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).

Anticoagulants oraux

L'administration concomitante d'antibiotiques et de warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de celle-ci. De nombreux cas d'augmentation de l'activité d'anticoagulants oraux y compris la warfarine, ont été rapportés chez des patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient. Il est donc difficile d'évaluer la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (International Normalised Ratio). Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration concomitante de Vaborem et d'un anticoagulant oral.

Effets d'autres médicaments sur Vaborem

Le méropénème comme le vaborbactam sont des substrats d'OAT3; le probénécide entre donc en compétition avec le méropénème au niveau de la sécrétion tubulaire active et inhibe ainsi l'élimination rénale du méropénème. Ce même mécanisme pourrait également s'appliquer au vaborbactam. L'administration concomitante de probénécide et de Vaborem est déconseillée, car elle peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de méropénème et de vaborbactam.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou celles-ci sont très limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du méropénème/vaborbactam chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Vaborem pendant la grossesse.

Allaitement

Il a été rapporté que le méropénème est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si le vaborbactam est excrété dans le lait maternel ou le lait animal. Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne pouvant être exclu, l'allaitement doit être interrompu avant l'instauration du traitement.

Fertilité

Les effets du méropénème/vaborbactam sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études effectuées chez l'animal avec le méropénème et le vaborbactam n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet. Des crises convulsives ont été rapportées pendant le traitement par le méropénème en monothérapie, en particulier chez les patients traités par des antiépileptiques (voir «Mises en garde et précautions»). Le méropénème/vaborbactam peut provoquer des céphalées, une paresthésie, une léthargie et des sensations vertigineuses (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, la prudence s'impose en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les 322 patients des études de phase III regroupées étaient: céphalées (8,1%), diarrhée (4,7%), phlébite au site de perfusion (2,2%) et nausées (2,2%).

Des effets indésirables sévères ont été observés chez deux patients (0,6%): une réaction liée à la perfusion et une augmentation du taux sanguin de phosphatases alcalines. Chez un autre patient (0,3%), un effet indésirable grave de réaction liée à la perfusion a été rapporté.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le méropénème en monothérapie et/ou constatés pendant les études de phase III de Vaborem. Les effets indésirables sont présentés par fréquence et classe de systèmes d'organes. Les effets indésirables mentionnés dans le tableau dans la catégorie «fréquence inconnue» n'ont pas été observés chez les patients participant aux études de Vaborem ou du méropénème, mais ont été rapportés avec le méropénème en monothérapie depuis la commercialisation.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3: Fréquence des effets indésirables par classes de systèmes d'organes

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas de données concernant un surdosage de Vaborem.

L'expérience limitée avec le méropénème en monothérapie depuis sa commercialisation indique que les effets indésirables qui surviennent à la suite d'un surdosage concordent avec le profil d'effets indésirables décrit sous «Effets indésirables». Ils sont généralement d'intensité légère et disparaissent à l'arrêt du traitement ou lors d'une diminution de la dose.

En cas de surdosage, le traitement par Vaborem doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être instauré. Chez les sujets ayant une fonction rénale normale, l'élimination par voie rénale sera rapide.

Le méropénème et le vaborbactam peuvent être éliminés par hémodialyse. Chez les patients de l'étude atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) et ayant reçu 1 g de méropénème et 1 g de vaborbactam, au total 38% du méropénème et 53% du vaborbactam étaient retrouvés en moyenne dans le dialysat après la dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01DH52

Mécanisme d'action

Le méropénème exerce une activité bactéricide en se liant aux protéines essentielles de liaison aux pénicillines (PBP) et en inhibant leur activité. La synthèse des peptidoglycanes de la paroi cellulaire bactérienne ne peut ainsi avoir lieu.

Le vaborbactam est un inhibiteur non bêta-lactamine des sérines-bêta-lactamases de classe A et de classe C, dont les carbapénémases de Klebsiella pneumoniae (KPC). Il agit en formant un complexe covalent avec les bêta-lactamases tout en étant stable à l'hydrolyse induite par ces enzymes. Le vaborbactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-bêta-lactamases) ni les carbapénémases de classe D. Le vaborbactam n'a pas d'activité antibactérienne.

Résistance

Chez les bactéries à Gram négatif, les mécanismes de résistance connus pour affecter l'effet du méropénème/vaborbactam incluent la production de métallo-bêta-lactamases ou d'oxacillinases ayant une activité carbapénémase.

Les mécanismes de résistance bactérienne susceptibles de diminuer l'activité antibactérienne du méropénème/vaborbactam sont notamment des mutations des porines affectant la perméabilité de la membrane externe et la surexpression de pompes d'efflux.

Activité antibactérienne en association avec d'autres antibiotiques

Les études in vitro n'ont pas montré d'antagonisme entre le méropénème/vaborbactam et la lévofloxacine, la tigécycline, la polymyxine, l'amikacine, la vancomycine, l'azithromycine, la daptomycine ou le linézolide.

Valeurs critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par l'European Committe on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes:

¹Pour les tests de sensibilité, la concentration du vaborbactam est établie à 8 mg/l.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le paramètre le mieux corrélé à l'activité antibactérienne du méropénème est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration plasmatique de méropénème sous forme libre se situe au-dessus de sa concentration minimale inhibitrice entre deux administrations. Pour le vaborbactam, le paramètre PK-PD associé à l'activité antibactérienne est le rapport entre ASC plasmatique du vaborbactam libre et CMI du méropénème/vaborbactam.

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, celles-ci étant sensibles in vitro au méropénème/vaborbactam.

Infections des voies urinaires compliquées (IUc), y compris pyélonéphrite

Micro-organismes à Gram négatif:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Enterobacter cloacae complex sp.

L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes listées ci-après qui sont pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries devraient être sensibles au méropénème et/ou au méropénème/vaborbactam en l'absence de mécanismes de résistance acquis.

Micro-organismes à Gram négatif:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Micro-organismes à Gram négatif:

• Staphylococcus saprophyticus
• Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méticilline uniquement)
• Staphylococcus epidermidis (isolats sensibles à la méticilline uniquement)
• Streptococcus agalactiae

Micro-organismes anaérobies:

• Bacteroides fragilis
• Bacteroides thetaiotaomicron
• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus species (y compris P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
• Bacteroides caccae
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude randomisée «Thorough-QT/QTc» avec contrôle positif et placebo, Vaborem n'a eu aucun effet pertinent sur la fréquence cardiaque, l'intervalle PR et QRS, que ce soit à la dose thérapeutique (2 g/2 g en perfusion sur 6 heures) ou à la dose suprathérapeutique (6 g/6 g en perfusion sur 2 heures). Vaborem a entraîné un allongement de l'intervalle QTcF dépendant de la concentration.

Efficacité clinique

L'efficacité de Vaborem a été démontrée dans deux études cliniques randomisées chez des patients souffrant d'une IUc, y compris de pyélonéphrite (étude 1), et chez des patients souffrant d'une infection grave à Gram négatif, y compris une IUc/pyélonéphrite aiguë, IIAc, PN, PAVM et une bactériémie avérée ou suspectée d'être causée par des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (étude 2). L'étude 1 était une étude en double aveugle et à double placebo comparant Vaborem (méropénème 2 g et vaborbactam 2 g) à l'association pipéracilline/tazobactam (pipéracilline 4 g/tazobactam 0,5 g) par voie intraveineuse toutes les 8 heures. Le passage à un principe actif antibactérien administré par voie orale, tel que la lévofloxacine, était autorisé après au moins 15 doses de traitement intraveineux. L'étude 2 était une étude ouverte comparant Vaborem (méropénème 2 g et vaborbactam 2 g) au meilleur traitement disponible (best available treatment, BAT).

Dans l'étude 1, après randomisation, 272 patients atteints d'une IUc, y compris une pyélonéphrite, ont reçu Vaborem et 273 patients l'association pipéracilline/tazobactam par voie intraveineuse toutes les 8 heures.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement dans la population en intention de traiter (Intent-to-Treat) microbiologiquement modifiée (m-MITT), qui comprenait tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament expérimental et présentant au moins un agent uropathogène en situation initiale. Dans les deux groupes de traitement, environ 93% des patients étaient des Caucasiens d'origine occidentale et 66% étaient des femmes. L'âge moyen était de 54 ans, avec 32% des patients âgés de plus de 65 ans et 14% de plus de 75 ans dans le groupe de traitement par Vaborem et 42% de plus de 65 ans et 21% de plus de 75 ans dans le groupe de traitement par pipéracilline/tazobactam.

L'indice de masse corporelle moyen dans les deux groupes était d'environ 26,5 kg/m². Une bactériémie concomitante a été constatée à l'inclusion chez 12 patients (6%) dans le groupe Vaborem et chez 15 patients (8%) dans le groupe pipéracilline/tazobactam. La proportion de patients atteints de diabète sucré en situation initiale était de 17% dans le groupe Vaborem et de 19% dans le groupe pipéracilline/tazobactam. La majorité des patients (environ 90%) ont été recrutés en Europe, et environ 2% des patients ont été recrutés en Amérique du Nord. Dans l'ensemble, dans les deux groupes de traitement, 59% des patients présentaient une pyélonéphrite et 40% une IUc, 21% des patients présentant un foyer infectieux non retirable et 19% un foyer infectieux retirable.

La durée moyenne du traitement i.v. dans les deux groupes de traitement était de 8 jours, et la durée moyenne du traitement global (i.v. et oral) était de 10 jours. Les patients présentant une bactériémie à l'inclusion pouvaient être traités pendant 14 jours au maximum.

Les critères d'évaluation primaires étaient les taux d'éradication du test de guérison (TOC, Test of Cure) dans les populations m-MITT et ME. L'efficacité a également été évaluée sur la base du succès global. Il s'agit d'un critère combiné qui comprend à la fois le résultat clinique (c'est-à-dire la guérison ou l'amélioration) et le résultat microbiologique (éradication/éradication présumée) au moment de la visite de fin de traitement intraveineux (EOIVT, End of Intravenous Treatment).

Tableau 4:

Étude 1 Taux d'éradication au TOC — (population m-MITT et ME) et succès global à l'EOIVT

Selon les critères de l'EMA, le résultat microbiologique d'une éradication est défini comme la preuve que le/les agent(s) pathogène(s) bactérien(s) identifié(s) à l'inclusion ont été réduits à <10³ UFC/ml d'urine.

Selon les critères de la FDA, le résultat microbiologique d'une éradication est défini comme la preuve que le/les agent(s) pathogène(s) bactérien(s) identifié(s) à l'inclusion ont été réduits à <10⁴ UFC/ml d'urine.

IC = intervalle de confiance; IUc = infection urinaire compliquée; m-MITT = population en intention de traiter microbiologiquement modifiée; ME = microbiologiquement évaluable; pop = population; TOC = test de guérison.

*Différence entre les traitements présentée en pourcentage et basée sur l'IC selon la méthode de Miettinen-Nurminen.

La population microbiologiquement évaluable (ME) comprenait tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de la préparation à l'essai et remplissaient tous les critères suivants: a) identification d'agents pathogènes bactériens avec ≥10⁵ UFC/ml d'urine dans la culture d'urine initiale pour l'évaluation ou l'identification du ou des mêmes agents pathogènes bactériens dans la culture simultanée de sang et d'urine; b) aucune violation des critères essentiels d'inclusion et d'exclusion; c) un résultat clinique (guérison, amélioration ou échec) et un résultat microbiologique (éradication ou persistance) à la fin du traitement intraveineux (EOIVT), dans la mesure où les critères du résultat clinique «échec» n'ont pas été remplis à un stade antérieur; d) administration de ≥80% et ≤120% des doses i.v. prévues sur l'ensemble de la période de traitement, omission de pas plus d'une dose i.v. dans les 48 premières heures de traitement, et omission de pas plus de deux doses i.v. consécutives au total; e) administration de ≥6 doses de la préparation à l'essai en cas d'échec au résultat global, ou administration de ≥9 doses de la préparation à l'essai en cas de guérison au résultat global; et f) identification d'un agent pathogène à Gram positif dans l'urine uniquement et traitement avec un antibiotique dirigé exclusivement contre les agents pathogènes à Gram positif pendant >48 heures; ces patients ne sont pas inclus dans la population m-MITT.

Les taux d'éradication dans les populations m-MITT et ME des patients traités par Vaborem présentant simultanément une bactériémie à l'inclusion étaient de respectivement 9/12 (75%) et 9/10 (90%).

Tableau 5: Étude 1 Taux de réussite par agent pathogène identifié en situation initiale (population m-MITT, visite TOC)

Seuls les agents pathogènes dont la fréquence est d'au moins 15 sont pris en compte.

Dans l'étude 2, 77 patients ont été randomisés; 52 ont reçu Vaborem et 25 le meilleur traitement disponible (BAT). Parmi eux, 34 patients souffraient d'une IUc, 28 d'une bactériémie, 8 d'une pneumonie bactérienne nosocomiale (PN)/pneumonie bactérienne acquise sous ventilation mécanique (PAVM) et 7 d'une infection intra-abdominale compliquée (IIAc). Des agents pathogènes à Gram négatif ont été isolés chez les patients qui ont reçu la préparation à l'essai en situation initiale (population m-MITT) - au total chez 35 patients dans le groupe Vaborem et 19 dans le groupe BAT. Parmi eux, 32 patients du groupe Vaborem et 15 du groupe BAT présentaient des entérobactéries résistantes au méropénème en situation initiale (population mCRE-MITT).

Les données démographiques des patients et les caractéristiques initiales étaient largement équilibrées entre les groupes de traitement dans la population m-MITT. Dans les deux groupes de traitement, environ 87% des patients étaient des Caucasiens et 46% étaient des femmes (54% dans le groupe Vaborem et 32% dans le groupe BAT). L'âge moyen était de 63 ans, avec 49% des patients âgés de plus de 65 ans et 26% de plus de 75 ans dans le groupe de traitement par Vaborem et 42% de plus de 65 ans et 21% de plus de 75 ans dans le groupe de traitement par le BAT. L'indice de masse corporelle moyen dans les deux groupes était d'environ 27,6 kg/m².

Dans les groupes Vaborem et BAT, la proportion de patients souffrant de diabète sucré en situation initiale était respectivement de 37% et 47%, la proportion de patients répondant aux critères pour le SIRS (syndrome de réponse inflammatoire systémique) en situation initiale était respectivement de 49% et 42%, et la proportion de patients présentant un indice de comorbidité de Charlson ≥5 était respectivement de 77% et 74%. La majorité des patients ont été recrutés en Europe (57%) et en Amérique du Nord (30%).

La plupart des patients (68% dans la population m-MITT) du groupe BAT ont reçu une antibiothérapie combinée. Les antibiotiques les plus fréquemment utilisés en association chez les patients du groupe BAT (42% dans la population m-MITT) étaient des carbapénèmes.

Les données d'efficacité ont été analysées pour la population en intention de traiter microbiologiquement modifiée avec des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (mCRE-MITT) et la population m-MITT. Les critères primaires d'efficacité ont été définis par indication dans la population mCRE-MITT et sont présentés dans le tableau ci-dessous. Le comité indépendant de contrôle des données et de la sécurité DSMB (Data and Safety Monitoring Board), après avoir examiné les données de sécurité et d'efficacité (toutes les indications), a recommandé l'arrêt de l'étude parce que l'analyse du rapport bénéfice/risque ne justifiait pas la poursuite de la randomisation des patients dans le groupe BAT. Compte tenu du nombre limité de patients par indication, aucune analyse statistique n'a été réalisée.

Tableau 6: Étude 2 Aperçu des résultats d'efficacité par indication

* Le succès global est défini comme le résultat clinique de la guérison et le résultat microbiologique de l'éradication. Selon les critères de la FDA, le résultat microbiologique d'une éradication est défini comme la preuve que le/les agent(s) pathogène(s) bactérien(s) identifié(s) à l'inclusion ont été réduits à <10⁴ UFC/ml d'urine.

† Selon les critères de l'EMA, le résultat microbiologique d'une éradication est défini comme la preuve que le/les agent(s) pathogène(s) bactérien(s) identifié(s) à l'inclusion ont été réduits à <10³ UFC/ml d'urine.

‡ Défini comme une régression complète ou une amélioration significative des signes et symptômes présents en situation initiale, de telle sorte qu'aucune autre intervention chirurgicale ou antibiothérapie n'était nécessaire.

PA = pyélonéphrite aiguë; BAT = meilleur traitement disponible; IIAc = infection intra-abdominale compliquée; IUc = infection des voies urinaires compliquée; PN = pneumonie bactérienne nosocomiale; mCRE-MITT = population en intention de traiter microbiologiquement modifiée avec des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes; m-MITT = population en intention de traiter microbiologiquement modifiée; TOC = test de guérison; PAVM = pneumonie bactérienne acquise sous ventilation mécanique.

Tableau 7: Étude 2 - Taux de réussite par agent pathogène identifié en situation initiale (population m-MITT, visite TOC)

Pharmacocinétique

Absorption

Aucune donnée.

Distribution

La liaison du méropénème aux protéines plasmatiques est d'environ 2%. La liaison du vaborbactam aux protéines plasmatiques est d'environ 33%.

Après administration de doses de 2 g de méropénème/2 g de vaborbactam en perfusion de 3 heures toutes les 8 heures chez des patients, les volumes de distribution du méropénème et du vaborbactam à l'état d'équilibre étaient respectivement de 18,6 l et 20 l. Cela indique que les deux composés se distribuent dans un volume de distribution correspondant au compartiment du liquide extracellulaire.

Le méropénème et le vaborbactam pénètrent tous les deux dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) bronchique humain avec des concentrations représentant respectivement environ 65% et 79% des concentrations plasmatiques libres de méropénème et de vaborbactam. Les profils de concentrations en fonction du temps sont comparables pour le LRE et le plasma.

Métabolisme

Le méropénème est éliminé principalement sous forme inchangée. Environ 25% de la dose administrée sont éliminés sous forme de cycle ouvert inactif.

Le vaborbactam n'est pas métabolisé.

Élimination

Les demi-vies terminales (t_½) du méropénème et du vaborbactam sont respectivement de 2,30 heures et 2,25 heures.

Le méropénème et le vaborbactam sont éliminés principalement par voie rénale. Environ 40 à 60% de la dose de méropénème sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 à 48 heures. 25% supplémentaires sont retrouvés sous la forme du métabolite microbiologiquement inactif. L'élimination du méropénème par voie rénale entraîne des concentrations élevées dans les urines. La clairance rénale moyenne du méropénème est de 7,7 l/h. Sa clairance moyenne non rénale est de 4,8 l/h. Elle comprend une élimination par les fèces (environ 2% de la dose) et une dégradation par hydrolyse.

Environ 75 à 95% de la dose de vaborbactam sont éliminés sous forme inchangée dans les urines en 24 à 48 heures. L'élimination du vaborbactam par voie rénale entraîne des concentrations élevées dans les urines. La clairance rénale moyenne du vaborbactam était de 10,5 l/h.

Linéarité/non-linéarité

Après administration en perfusion intraveineuse unique de 3 heures, les C_max et les ASC du méropénème et du vaborbactam sont linéaires sur l'intervalle de doses étudiées (1 g à 2 g pour le méropénème et 0,25 g à 2 g pour le vaborbactam). Il n'est pas observé d'accumulation du méropénème ni du vaborbactam après des perfusions intraveineuses répétées administrées toutes les 8 heures pendant 7 jours chez des sujets ayant une fonction rénale normale.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Le méropénème/vaborbactam n'est pas métabolisé par voie hépatique. Il est donc probable que l'insuffisance hépatique n'ait pas d'effet sur la clairance systémique du méropénème/vaborbactam.

Troubles de la fonction rénale

Les études pharmacocinétiques menées chez des patients présentant une insuffisance rénale ont montré que la clairance plasmatique du méropénème et du vaborbactam est corrélée à la clairance de la créatinine.

Les résultats d'une analyse statistique (rapport des moyennes géométriques et intervalles de confiance à 90%) comparant les paramètres pharmacocinétiques du méropénème et du vaborbactam chez les patients atteints d'insuffisance rénale par rapport aux sujets témoins sains ont montré une augmentation statistiquement significative de l'ASC_0-inf et de la C_max pour les groupes atteints d'insuffisance rénale par rapport au groupe témoin sain, déterminée en utilisant des IC à 90% et des valeurs seuils de signification de 0,80 à 1,25.

Tableau 8: Résumé de la comparaison statistique des paramètres pharmacocinétiques du méropénème et du vaborbactam entre les groupes définis en fonction du degré de l'insuffisance rénale

Patients âgés

Les données d'une analyse pharmacocinétique de population ont montré une diminution de la clairance plasmatique du méropénème/vaborbactam qui est corrélée à la diminution de la clairance de la créatinine associée à l'âge.

Sexe et origine ethnique

Dans une analyse pharmacocinétique de population, il n'a pas été observé d'effet du sexe ou de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du méropénème et du vaborbactam.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Ni le méropénème ni le vaborbactam n'ont affecté les fonctions du système cardiovasculaire, de l'appareil respiratoire ou du système nerveux central. Aucune étude n'a été réalisée sur l'association des principes actifs.

Toxicité en cas d'administration répétée

Dans des études de 14 et 28 jours menées chez le rat, aucun effet indésirable lié au traitement n'a été observé pour le vaborbactam ou le méropénème, seuls ou en association. L'exposition systémique dans les études de 28 jours à la dose maximale non toxique était de 1,3 fois la dose clinique humaine pour le vaborbactam et d'un cinquième pour le méropénème. Dans les études de toxicologie en administration répétée chez le chien, une inflammation hépatique minimale a été observée après 14 jours et 28 jours d'exposition au vaborbactam seul ou à l'association méropénème/vaborbactam. L'exposition systémique à la dose non toxique dans l'étude de 28 jours avec l'association de principes actifs était de 3,9 fois la dose clinique humaine pour le vaborbactam et de 1,9 fois pour le méropénème.

Mutagénicité

Aucun des tests réalisés avec le méropénème, y compris les tests de fréquence des mutations inverses et des mutations induites avec S. typhimurium et E. coli (test d'Ames), les tests de mutations génétiques dans des cultures de cellules de mammifères et un test du micronoyau chez la souris in vivo, n'a mis en évidence de potentiel mutagène ou génotoxique. Le vaborbactam n'a pas non plus induit d'effets mutagènes ou génotoxiques dans le test d'Ames, le test d'aberration chromosomique ou dans les lymphocytes humains in vitro et dans le test du micronoyau chez la souris in vivo. Aucun test n'a été effectué avec l'association méropénème/vaborbactam.

Carcinogénicité

Aucune étude à long terme n'a été réalisée avec Vaborem (méropénème/vaborbactam), le vaborbactam ou le méropénème afin d'en évaluer le potentiel cancérogène.

Toxicité sur la reproduction

Ni le méropénème ni le vaborbactam n'ont affecté la fertilité des rats mâles et femelles, la gestation ou la viabilité embryonnaire/fœtale. Le méropénème n'a montré aucun effet tératogène et aucun effet sur la mise bas chez le rat ou le singe. De même, il n'a pas affecté la lactation et le développement de la progéniture chez le rat. Le vaborbactam n'a pas non plus montré d'effets tératogènes chez le rat et le lapin ni d'effets indésirables sur la mise bas, la lactation ou le développement de la progéniture chez le rat. Chez le lapin, l'exposition systémique au vaborbactam à la dose non toxique maximale était environ 7 fois supérieure à celle des doses cliniques chez l'homme. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec l'association méropénème/vaborbactam.

Toxicité chez les jeunes animaux

Ni le méropénème seul, ni le vaborbactam seul, ni l'association méropénème/vaborbactam n'ont montré d'effets indésirables sur les jeunes animaux dans une étude de 28 jours menée chez le rat.

Remarques particulières

Incompatibilités

Vaborem n'est pas chimiquement compatible avec les solutions contenant du glucose. Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques particulières».

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Après reconstitution

La solution reconstituée doit ensuite être diluée immédiatement.

Après dilution

La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C ou pendant 22 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Pour des raisons microbiologiques, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution et dilution.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Les techniques aseptiques habituelles doivent être utilisées pour la préparation et l'administration de la solution.

La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée puis diluée avant utilisation.

Reconstitution

Pour chaque flacon, prélever 20 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) (sérum physiologique) d'une poche pour perfusion de 250 ml et reconstituer le nombre approprié de flacons de méropénème/vaborbactam pour la dose de Vaborem correspondante:

• Reconstitution de 2 flacons pour la dose de Vaborem 2 g/2 g
• Reconstitution de 1 flacon pour les doses de Vaborem 1 g/1 g et de Vaborem 0,5 g/0,5 g.

Après mélange précautionneux, la concentration approximative de la solution de méropénème/vaborbactam sera de 0,05 g/ml de méropénème et de 0,05 g/ml de vaborbactam. Le volume final est d'environ 21,3 ml. La solution reconstituée ne doit pas être injectée directement. La solution reconstituée doit être diluée avant la perfusion intraveineuse.

Dilution

Pour préparer la dose de 2 g/2 g de Vaborem pour perfusion intraveineuse: immédiatement après la reconstitution de deux flacons, prélever la totalité de la solution reconstituée dans chacun des deux flacons et la transférer dans la poche de 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9% (9 mg/ml) (solution physiologique pour perfusion). La concentration finale de la solution pour perfusion sera d'environ 8 mg/ml de méropénème et 8 mg/ml de vaborbactam.

Pour préparer la dose de 1 g/1 g de Vaborem pour perfusion intraveineuse: immédiatement après la reconstitution d'un flacon, prélever la totalité de la solution reconstituée dans le flacon et la transférer dans la poche de 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) (solution physiologique pour perfusion). La concentration finale de la solution pour perfusion sera d'environ 4 mg/ml de méropénème et 4 mg/ml de vaborbactam.

Pour préparer la dose de 0,5 g/0,5 g de Vaborem pour perfusion intraveineuse: immédiatement après la reconstitution d'un flacon, prélever 10,5 ml de solution reconstituée dans le flacon et la transférer dans la poche de 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) (solution physiologique pour perfusion). La concentration finale de la solution pour perfusion sera de 2 mg/ml de méropénème et 2 mg/ml de vaborbactam.

Examiner la solution diluée pour vérifier l'absence de particules. La solution diluée est transparente à jaune clair.

Après dilution, la perfusion doit être administrée dans les 4 heures lorsque la solution est conservée à 25 °C ou dans les 22 heures lorsqu'elle est conservée au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

67797 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

A. Menarini GmbH, Zurich

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.